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Nature:心衰的罪魁祸首被发现 是PDE

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2019-09-20浏览次数:1085

最近,约翰斯霍普金斯大学和其他机构的研究人员利用实验室动物和人类心脏细胞找到了人们一直在寻找引发心力衰竭的“罪魁祸首”。

心力衰竭影响了美国近6亿人和全球2300万人。其特征是心脏功能逐渐下降,心肌硬化和心脏泵血能力逐渐丧失。

该研究发表在3月18日的《自然》(自然)杂志上。研究表明,一种名为“PDE-9”的酶会干扰身体释放心脏压力所需的自然“制动”系统。实验结果表明,这种酶可以通过吞噬信号分子cGMP而对“制动”系统造成损害。通常,cGMP刺激心脏保护蛋白(PKG)的产生,其保护心肌免受由诸如高血压的疾病引起的应激损伤。

研究人员表示,PDE-9存在于肠道,肾脏和大脑中,是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的“最大嫌疑人”。但最新的研究表明,这种酶也存在于心脏细胞中。特别是在心力衰竭患者中,这种酶的量更高。这表明PDE-9是一种多重“罪犯”,除了引起神经退行性疾病外,还是心肌死亡的关键“煽动者”。

为了阐明PDE-9的作用,科学家们利用了“心肌健康受两种不同机制(或信号通路)保护的事实”。在用两种不同的化学物质(一氧化氮和利尿钠肽)活化后,在每个途径中产生cGMP,其反过来刺激非常重要的心脏保护因子PKG。研究人员表示,大多数心力衰竭病例是由两种途径的失败引起的。

约翰斯霍普金斯大学医学院和心血管与血管医学研究所的教授大卫卡斯说:“这两条通路的存在重叠,但这是一种天然的保护机制。如果发生故障,可以通路,另一种途径可以补偿和维持心肌功能。“

近十年前,由Cass领导的一个研究小组已经确定了PDE-5,这是触发其中一个信号路径故障的罪魁祸首。从那以后,科学家一直在寻找造成另一条道路失败的第二个“罪犯”。约翰斯霍普金斯大学的研究人员说:“PDE-9可能是我们长期以来一直在寻找的第二个罪犯。”

约翰霍普金斯大学心脏病学院的研究员Dong Dong博士说:“像一个有多重角色的剧本,心肌功能由几种蛋白质,酶组成。这是与激素复杂但完全同步的结果。我们的研究结果表明,与剧本末尾的两个小剧集一样,PDE-5和PDE-9是独立的流氓控制者,每个都会导致心肌损伤,但方式不同。“

Kas先前的研究表明,与新发现的“帮凶”PDE-9一样,PDE-5使用cGMP和PKG进行破坏。新发现揭示了一个重要的差异:PDE-9使用第二种信号通路来刺激cGMP。

换句话说,Kass说,过多的PDE-9可以加速cGMP的分解,从而干扰两种心脏保护系统中的第二种。这反过来又降低了PKG的水平,导致心脏细胞容易失效,导致心肌容易变得疤痕或受损。

研究人员表示,阻断PDE-9活动的心力衰竭治疗可能很快就会出现。目前,抑制PDE-9的药物已用于阿尔茨海默病患者。在目前的研究中,PDE-9抑制剂不仅可以阻止心力衰竭小鼠的心肌扩大和瘢痕形成,而且几乎可以逆转这种疾病的影响。

Kass说:“我们相信PDE-9的发现将有助于我们创造精确疗法。在这里,我们专注于第二种途径的精确疗法,或开发联合疗法以防止两种途径的失败。”

对于顽固性心力衰竭患者,这些发现可能更有意义。顽固性心力衰竭患者占心力衰竭患者总数的近50%,是一种不易治疗的心力衰竭。这类患者的心脏似乎运作正常,但事实上已经受伤和硬化。研究人员表示,患有这些疾病的患者心脏细胞中PDE-9的水平比正常心脏高6倍,这表明患有这些疾病的患者的心脏保护PKG较少。

在一组实验中,研究人员使用化学方法刺激人类心脏细胞和新生小鼠的细胞,以模拟心力衰竭的影响。结果,细胞膨胀超过正常大小,但当面对PDE-9时,细胞恢复到接近正常水平。

在另一项测试中,研究人员生成转基因小鼠,阻止他们制造PDE-9并将其心脏细胞和器官功能与完整PDE-9基因的小鼠进行比较。结果,缺乏PDE-9的小鼠具有更高水平的cGMP。

接下来,两组小鼠接受了主动脉缩小手术,旨在为心脏提供额外的工作量来诱导心力衰竭。结果,缺乏PDE-9的小鼠表现更好。与正常小鼠心脏相比,缺乏PDE-9的小鼠心脏具有更少的疤痕,更厚的肌肉和更大的扩张。

在第三个实验中,研究人员将手术引起的心力衰竭小鼠分为三组。一组接受PDE-9抑制药物,另一组接受PDE-5抑制剂西地那非,第三组接受安慰剂。四周后,安慰剂治疗的小鼠完全发展成心力衰竭,而用PDE-5和PDE-9抑制剂治疗的小鼠显示出心肌功能和量表的显着改善,并且心脏泵血能力恢复到接近正常水平。水平。

为了比较PDE-5和PDE-9抑制剂对心脏功能的影响,研究人员随后使用一种化学物质喂养了一半的小鼠,这种化学物质可以关闭PDE-5调节的心脏保护信号通路。结果,小鼠没有任何效果。

当喂食PDE-9抑制剂时,小鼠心脏显示出显着的改善。研究人员表示,这表明心肌衰竭是由两个独立的信号缺陷引发的,每个信号缺陷都由不同的酶调节,从而受益于不同的治疗方法。

卡斯说:“事实上,这表明保护一条通路的功能可以防止疾病发生,即使另一条通路存在问题。”