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研究人员发现了将氟原子引入有机分子的简便方法

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2020-03-19浏览次数:1185

维京化学家发现了用有机分子中的氟取代氢的方法。

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大多数用于治疗人类疾病的药物都是有机的,这意味着活性成分是由碳和氢原子(或几个分子的组合)组成的分子。这一特性与所有生物体共享,因为蛋白质、糖、脂肪和DNA也基于这种碳氢化合物骨架,只需将它们对齐并用相对少量的其他可能元素(主要是氧、氮、硫和磷)代替它们。不同)。努诺莫利德最近被任命为奥地利科学家和维也纳大学教授。他说:“我们的身体只是几十亿碳的巨大组合,换句话说,是有机的。”因为这种相似性,

找到最适合你锁的钥匙

药物分子与接受结构的特定相互作用的设计通常是通过锁和键的类比来概念化的。“受体(如酶)具有独特的结构(锁定),因此需要独特的结构(键)与它们相互作用。由于需要精确的配位,药物化合物的结构完整性至关重要(pun)!)维也纳医科大学教授HaraldSitte解释说,确保它是有益的“生物活动”。

试图逃避清理

然而,正如营养物质被人体代谢一样,进入体内的药物(由相同的必需成分,碳,氢.组成)也会被消除我们食物成分的相同酶代谢和降解。 “这种类型的清洁机器对于我们的身体保护自己是必不可少的;必须迅速消除不良和潜在的负面分子。不幸的是,这种机器通常是不分青红皂白的,药物可以随时代谢。”身体接触,“Maulide的PostDoc解释说。该研究的第一作者克里斯托弗斯基(Christopher Teskey)认为,这可以改变药物的结构,从而消除它们的有益特性。“这种降解大部分发生在碳和氢原子(CH键)的连接处,可以被破坏或改变形成新的化合物,通过排泄更容易从体内清除。 CH键基本上是相当弱的键,这意味着氧化可以很容易地发生,“前Maulide Group PostDoc和该研究的另一位合着者Pauline Adler解释道。” “这最终是一次清理竞赛!有益药物通过代谢酶逃脱猫捉老鼠追逐的时间越长,它对身体的感觉就越有益,”Maulide开玩笑说。 “这意味着氧化很容易发生,”前Maulide集团PostDoc和该研究的另一位主要作者Pauline Adler解释道。 “这最终是一次清理竞赛!有益药物通过代谢酶逃脱猫捉老鼠追逐的时间越长,它对身体的感觉就越有益,”Maulide开玩笑说。 “这意味着氧化很容易发生,”前Maulide集团PostDoc和该研究的另一位主要作者Pauline Adler解释道。“这最终是一场逃避清洁的竞赛!有益的药物可以通过代谢酶逃脱。猫和老鼠追逐的时间越长,身体感觉越好,”Maulide开玩笑说。

一个聪明的解决方案:用F交换H可以是2合1

因此,显而易见的是,如果可以消除或减轻药物分子的结构弱点,则可以显着增加其代谢稳定性。几年前,化学家们发现,用更强的CF债券战略性地取代特别脆弱的CH债券可能是一种非常有益的方法。虽然氢和氟在某些方面有显着差异,但它们的大小是相当的,因此通常可以假设用F代替H对键(药物)的结构影响最小。 “更重要的是,由于这些不同的电子特性,战略性地放置氟原子可能会与其目标产生额外的相互作用(锁定),从而增强所需的活性,”Maured解释说。 “此外,将氟引入药物分子可以改变其性质,使其更容易被人体吸收(提高生物利用度),再次增加可以发现的药物量并与其受体相互作用。它实际上可能是一种二分法!“,假设Daniel Kaiser,Maulide小组的前博士生和该研究的共同作者(图1)。

用F代替H的挑战:如果你只能使用牙膏

虽然氟的引入可以对药物产生广泛的有益作用,但将它们置于有机分子上通常远非微不足道。最常见的氟化方法涉及高反应性,腐蚀性和有时毒性的试剂。这些试剂基于带正电荷的氟原子(F +),其比传统且廉价的带负电(F-)氟化物对应物更昂贵且难以处理(氟离子本身通常是已知的,例如作为组分)。牙膏)。

一个简单的解决方案和第一个演示

Nuno Maulide教授(维也纳大学有机化学研究所)现已发现一种简单而有选择性的方法,使用广泛使用的氟阴离子(F-)将氟原子引入有机分子。 “大多数化学家都希望通过使用与F +试剂反应的负极化有机分子来引入氟。我们恰恰相反:改变有机分子的极性,以便我们可以使用与牙膏相同的氟化物!“,热情的Mauride。重要的是,这种方法使用廉价的原材料,易于处理,并提供高产量的产品在很短的时间内。

在已发表的着作中,几种常见生物活性剂的氟化类似物易于合成,最显着的是氟吡汀。 “母体分子西酞普兰是一种用于治疗临床抑郁症的重度抗抑郁药。它与5-羟色胺转运蛋白(SERT)相互作用,增加血清素的突触浓度,减轻抑郁症状,“Sitte解释说。 Mauride教授和他的团队与Harald Sitte教授(MedUni Vienna)合作确定,当插入氟原子时,西酞普兰的活性得以保留。值得注意的是,虽然保留了活性(尽管结构已经改变),但是由于氟化作用,预期其他药理因素如代谢稳定性和生物利用度也会提高。

化学打开了大门

“在如此简单的条件下,开始只用一种方式与F交换H.我们现在可以想象这种交换的性质和在一系列其他药物中获得的新类似物。由于H和F的交换它莫里德解释说这也是一种与材料行业相关的技术,你可以理解为什么我们对这项工作感到兴奋。“这是化学能力的一个很好的例子:因为我们可以在分子水平上操纵物质的结构以原子精确度,我们可以打开那些无法想象的大门,“关闭莫里德。