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人体免疫系统刹车分子PD-1的降解机制

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2020-07-23浏览次数:1124

中国科学院生物化学与细胞生物学研究所徐奇奇研究小组,分子生物学国家重点实验室首次揭示了人体免疫系统“制动”分子PD-1的降解机制及其在肿瘤免疫反应中起作用。 11月29日凌晨,世界领先的学术期刊“自然”杂志在网上公布了重要的研究成果。

作为人体免疫系统的一部分,T细胞是身体健康的重要“守护者”。它可以及时识别和去除体内突变细胞,以防止肿瘤的发生。然而,一些癌细胞也可以通过激活PD-1分子来“制动”免疫系统,从而避免杀死T细胞,导致肿瘤的发生和发展。在临床上,通过阻断PD-1途径可以恢复患者的抗肿瘤免疫功能,从而达到治疗肿瘤的目的。这些药物在治疗肺癌,肝癌,肾癌等10多种肿瘤方面取得了巨大成功。 PD-1的发现者Tasuku Honjo在2018年获得了诺贝尔生理学和医学奖。然而,关于为什么PD-1在肿瘤微环境中如此“活跃”的重要科学问题尚未得到很好的解释。

徐启奇的团队一直致力于调节T细胞功能。在早期阶段,我们发现了T细胞关键受体TCR和CD28的激活机制以及胆固醇代谢对T细胞抗肿瘤功能的调节(Nature 2013,Nature 2016,Nature Structural& Molecular Biology 2017)。

在这项研究中,研究人员从一个新的角度研究了PD-1的调节机制。他们发现PD-1在正常T细胞中具有快速降解过程,并鉴定出蛋白质分子FBXO38,其起着关键作用。 FBXO38可以添加一种标记,介导PD-1的降解。具有降解标记的PD-1将被送至细胞恢复区蛋白酶体进行降解,从而确保PD-1维持正常水平而不影响T细胞的功能。然而,在被肿瘤“包围”的T细胞中,FBXO38“活跃”至低水平,这可能导致PD-1不被正常降解,因此T细胞被PD-1“捕获”,应该降解。肿瘤免疫反应受到抑制。

进一步的研究发现白细胞介素2可以恢复FBXO38的“活性”程度,使PD-1恢复到“正常指数”,从而改善T细胞的抗肿瘤功能。白细胞介素-2已经是治疗黑素瘤和肾癌的临床药物。 PD-1的调节应该是其临床效果背后的机制之一。 “应该指出白细胞介素2由于其副作用大而未在临床实践中广泛应用。未来,白细胞介素2的剂型和剂量可以得到优化,并且其与其他药物组合的前景是探索,“研究员徐启奇说。

徐益奇说,该研究阐明了PD-1的新调控机制,PD-1是一种重要的药物靶点,有助于研究人员更好地了解肿瘤免疫应答,设计新的肿瘤免疫治疗方法。

据报道,该研究主要由中国科学院生物化学与细胞研究所徐启奇主持。孟祥波,刘锡伟,博士研究生,是共同作者。本论文也有很多研究团队,包括南方医科大学杨伟教授,中山大学魏来教授,周鹏辉教授,复旦大学医学院附属中山医院黄小武教授,刘教授生物化学与细胞研究所的Xiaolong和胡荣贵,以及MD安德森癌症中心的孙少聪教授。资金支持来自国家自然科学基金,中国科学院,上海科学委员会和中央万人计划。