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药物使肿瘤更容易发生化疗

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2019-12-21浏览次数:1154

许多化疗药物通过严重损害DNA来杀死癌细胞。然而,一些肿瘤可以通过依赖DNA修复途径来抵抗这种损伤,这种途径不仅可以使它们存活,还可以引入有助于细胞对未来治疗产生抗性的突变。

麻省理工学院和杜克大学的研究人员现在发现了一种阻止这种修复途径的潜在药物化合物。麻省理工学院美国癌症研究所生物研究教授,霍华德休斯医学研究所的格雷厄姆说:“这种化合物增加了用顺铂杀死细胞并防止诱变,这是我们对阻止这种途径的期望。”沃克说。本研究的资深作者。

当他们用这种化合物和顺铂(一种破坏DNA的药物)治疗小鼠时,肿瘤比仅用顺铂治疗的肿瘤缩小得多。用这种组合处理的肿瘤预计不会产生可能使它们具有抗性的新突变。

顺铂是至少12种癌症的治疗选择,通常可以成功地破坏肿瘤,但它们通常在治疗后重新生长。研究人员表示,针对诱导这种复发的诱变DNA修复途径的药物不仅有助于提高顺铂的长期有效性,还有助于提高其他可以破坏DNA的化疗药物的长期有效性。

麻省理工学院Koch综合癌症研究所生物学副教授Michael Hemann说:“我们正在努力使治疗更好,我们也希望肿瘤对重复剂量的治疗更敏感。”并且是该研究的资深作者。

杜克大学生物化学教授Pei Zhou和杜克大学化学教授Jiyong Hong也是该论文的高级作者,发表在6月6日出版的Cell上。该论文的主要作者是前杜克大学研究生Jessica Wojtaszek,麻省理工学院博士后研究员Nimrat Chatterjee和杜克大学研究助理Javaria Najeeb。

克服阻力

健康细胞有几种修复途径,可以准确地去除细胞DNA损伤。随着细胞变得癌变,它们有时会失去这些精确的DNA修复系统之一,因此它们严重依赖于称为反式损伤合成(TLS)的替代应对策略。

Walker多年来一直在各种生物体内研究这一过程,具体取决于专门的TLS DNA聚合酶。与用于复制DNA的正常DNA聚合酶不同,这些TLS DNA聚合酶基本上可以复制受损的DNA,但它们执行的复制不是非常准确。这使得癌细胞在用DNA损伤剂(例如顺铂)治疗后能够存活,并且它允许它们获得许多额外的突变,这些突变可以使它们对进一步治疗具有抗性。

“因为这些TLS DNA聚合酶确实容易出错,所以它们几乎是由顺铂等药物诱导的所有突变造成的,”Hemann说。 “我们对这些一线化疗非常成熟,如果它们不能治愈你,它们会让你更糟。”

Translesion合成所需的关键TLS DNA聚合酶之一是Rev1,其主要功能是募集由Rev3和Rev7蛋白复合物组成的第二种TLS DNA聚合酶。沃克和赫尔曼一直在寻找破坏这种互动的方法,希望破坏修复过程。

在2010年发表的一对研究中,研究人员表明,如果他们使用RNA干扰来降低Rev1的表达,顺铂治疗在小鼠的淋巴瘤和肺癌中变得更有效。当一些肿瘤生长回来时,新肿瘤对顺铂无抵抗力,可以通过新一轮治疗再次杀死。

在证明对跨膜合成的干扰可能是有益的之后,研究人员开始寻找可以产生相同效果的小分子药物。在周的领导下,研究人员筛选了大约10,000种潜在的药物化合物,发现了一种与Rev1紧密结合的化合物,阻止了它与Rev3/Rev7复合物的相互作用。

Rev1与第二种TLS DNA聚合酶的Rev7组分的相互作用被认为是“不可限制的”,因为它发生在Rev1的非常浅的口袋中,几乎没有特征可以锁定药物。然而,令研究人员惊讶的是,他们发现了一种分子,它实际上与两个Rev1分子结合,每个末端各一个,并将它们组合在一起形成一个称为二聚体的复合物。 Rev1的二聚体形式不与Rev3/Rev7 TLS DNA聚合酶结合,因此不会发生交叉损伤合成。

Chatterjee在几种类型的人类癌症细胞中测试了化合物和顺铂,并发现该组合本身比顺铂杀死更多的细胞。此外,大大减少了存活细胞产生新突变的能力。

“因为这种新型跨膜合成抑制剂靶向癌细胞的诱变能力以抵抗治疗,它可以解决癌症复发的问题,并且癌症继续从新突变发展而来,这些突变共同构成了癌症治疗的主要挑战,”Chatterjee说。

强大的组合

然后Chatterjee测试了人类黑色素瘤肿瘤小鼠的药物组合,发现肿瘤缩小的程度远远超过单用顺铂治疗的肿瘤。他们现在希望他们的研究结果将导致进一步研究化合物,这些化合物可能在整个损伤过程中起到合成合成抑制剂的作用,从而增强对现有化学治疗药物的杀灭作用。

周在杜克大学的实验室正致力于开发可以为人类患者进行测试的化合物变体。与此同时,Walker和Herman正在进一步研究药物化合物的作用,他们认为这将有助于确定使用该药物的最佳方式。

“这是未来的主要目标,以确定哪种治疗组合特别有效,”赫尔曼说。 “我们希望我们对它们如何起作用以及何时起作用的理解与这些化合物的临床开发一致,因此当它们被使用时,我们将知道应该给予哪些患者。”