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揭示亨廷顿病的早期起源

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2019-12-31浏览次数:1311

随着新研究的结果,科学家们可能准备打破亨廷顿氏病研究的长期僵局,亨廷顿病是一种致命的遗传性疾病,没有治疗方法。

每10,000名美国人中就有一人患有这种疾病,并且大多数人开始出现中年症状,因为他们发展不稳定的运动 - 随着这些患者逐渐失去大脑神经元,他们变得疯狂。但是这项新的研究表明,这些症状可能是胚胎发育第一步中疾病的晚期表现。

由Robert和Harriet Heilbrunn教授Ali Brivanlou领导的洛克菲勒团队首次开发了一个系统来模拟人类胚胎干细胞中的亨廷顿氏体。在发表的一份报告中,他们描述了亨廷顿神经元看起来像早期异常的方式,以及这些细胞如何形成一个以前与疾病无关的更大结构。

“我们的研究支持这样的观点,即第一张多米诺骨牌将在受精后不久推广,”Brivanlou说。 “这会产生影响。最终的多米诺骨牌将在出生后数十年出现。症状是可以观察到的。“

这些发现对于如何最好地治疗疾病具有意义,并可能最终导致有效的治疗。

一个新工具

亨廷顿舞蹈病是少数几种直接遗传罪魁祸首的疾病之一:100%具有突变形式的亨廷顿氏病(HTT)基因的人会患上这种疾病。突变采取额外DNA的形式,并导致基因产生比正常更长的蛋白质。 DNA本身表现为重复序列,重复次数越多,疾病就越早出现。

迄今为止,对亨廷顿氏病的研究严重依赖于该疾病的动物模型,并留下了许多未解决的关键问题。例如,科学家无法解决HTT基因正常服务的功能,或其突变如何导致大脑问题。

怀疑该疾病在人类中具有不同的作用。它的大脑比实验动物的大脑更大,更复杂。 Brivanlou和研究合作伙伴Albert Ruzo和Gist Croft为他们的研究开发了基于细胞的人体系统。他们使用基因编辑技术CRISPR来设计一系列人胚胎干细胞系,这些细胞系具有与HTT基因末端相同数量的DNA重复序列。

“我们开始看到一些完全出乎意料的事情,”Brivanlou说。 “在具有突变HTT的细胞系中,我们看到了巨大的细胞。它看起来像一个混乱的丛林。”

当细胞分裂时,它们通常各自保留细胞核。然而,这些扩增的突变细胞中的一些突然有12个细胞核 - 表明神经发生或新神经元的产生受到影响。破坏与突变中存在多少重复成正比:重复越多,多核神经元出现的越多。

Brivanlou说:“我们的工作增加了证据,证明病理学有一个未被认识到的发展方面。” “亨廷顿病可能不仅仅是一种神经退行性疾病,而且还是一种神经发育疾病。”

它有毒还是必要的?

亨廷顿舞蹈病的治疗通常侧重于阻断突变HTT蛋白的活性,假设蛋白质的改变形式比正常更活跃,因此对神经元有毒。然而,Brivanlou的工作表明,大脑中断可能实际上是由于缺乏HTT蛋白活性。

为了测试其功能,研究人员创造了一种完全没有HTT蛋白的细胞系。这些细胞与亨廷顿的病理非常相似,证实缺乏蛋白质 - 而不是过量的蛋白质 - 正在驱使这种疾病。

Brivanlou指出,这些发现很重要,因为他们认为现有的阻断HTT活动的治疗实际上可能弊大于利。

“我们应该重新考虑治疗亨廷顿病,”他说。 “需要重新考虑HTT蛋白的作用和治疗时机;当患者出现症状时,药物治疗可能为时已晚。我们需要回到引发连锁反应的最早事件。最终会导致疾病,所以我们可以专注于新的治疗方法。关于,不是后果。“

研究人员希望他们的新细胞系将成为进一步研究亨廷顿细胞和分子复杂性的有用资源,并表明它们可以提供一种模型来检测人类特有的其他脑部疾病。