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亨廷顿病的突变可能改变亨廷顿蛋白与Rac1的相互作用

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2020-03-16浏览次数:877

自1993年以来,在确定导致亨廷顿舞蹈病(HD)的基因时,人们一直非常关注这种基因突变如何导致严重的进行性神经退行性疾病。在发表在亨廷顿病杂志上的一项新研究中,研究人员发现HD突变可能会改变HD基因产生的大蛋白Huntingtin与Rac1的相互作用,Rac1是一种指导细胞形态变化的蛋白质。在HD中,这种相互作用可能导致控制神经细胞和树突形状的途径的异常,这可能影响神经细胞彼此的交流。

“我们对这一发现感到兴奋,因为它描述了HD模型中功能的早期变化,包括人类神经元的变化,这可能是HD患者最早变化的基础。 Rac1目前是癌症研究的主要支柱。目标,在克罗恩病中,已经广泛研究了可以改变其功能的化合物。因此,我们可以利用其他临床医生和研究人员获得的知识来帮助我们识别HD的潜在早期干预措施,“Kimberly Kegel-Gleason博士,实验室解释。马萨诸塞州查尔斯顿麻省总医院神经病学研究所神经病学研究所。

细胞改变形状的能力对细胞迁移(迁移)和神经元相互连接和通信的能力很重要。 Rac1通过修饰肌动蛋白动力学来指导细胞形状的变化,以响应称为PI 3-激酶的重要细胞酶下游的细胞外信号(生长因子)。肌动蛋白是一种帮助肌肉和其他细胞收缩的蛋白质。本研究的目的是确定RAC1活性是否在HD中受损或由正常Huntingtin调节,这可能解释了HD神经元中观察到的一些病理变化。

研究人员发现人类HD神经元和小鼠HD纹状体中Rac1活性水平的早期变化。他们表明,亨廷顿(正常和突变)和PI-3激酶优先与Rac1的活性形式相关。正常和HD神经元培养物在降低对总Huntingtin的反应方面非常不同。细胞通过增加Rac1活化来降低总Huntin的反应。然而,降低HD神经元培养物中的总Huntin水平(正常和突变体)似乎抵消了Rac1活化的异常增加。 “这些数据表明正在进行的使用亨廷顿降糖药的试验可能对HD患者有益,但同样的治疗可能对正常人有很大的毒性,”Kegel-Gleason博士评论道。

该研究还确定了影响控制细胞形状的途径的功能变化,包括称为树突的交界处的形状。树突就像从神经元辐射的手指,接收来自其他神经元的信息。这些“手指”的形状可以影响神经元之间连接的强度,从而影响神经网络的整体连通性。研究人员认为,过量的RAC1激活可能是HD神经元发出的树突状形态变化的分子机制。这对于理解在运动症状之前在HD中观察到的早期变化可能是非常重要的。在HD患者的大脑中发现了中型多刺神经元的树突生长异常和脊髓密度。

“我们认为Rac1活性是PI3-激酶/Rac /肌动蛋白途径的控制点,可以通过小化学品进行调控。还有很多工作要做,以确定我们应该在哪里调节这种途径以及如何它影响下游目标,但这是一个很好的起点,“Kegel Gleason博士说。 “虽然亨廷顿试剂的降低似乎很有希望,但有些症状可能会被改变,以免在早期疾病中发挥作用。”