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快速跟踪T细胞疗法与免疫模仿生物材料

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2020-04-16浏览次数:1919

免疫学家和肿瘤学家使用过继细胞转移技术来利用身体的免疫系统来对抗癌症和其他疾病。在正常的免疫反应中,另一种称为抗原呈递细胞(APC)的免疫细胞表明称为T细胞的白细胞,以扩大其数量并保持活力。过继细胞转移过程将T细胞从患者体内取出,使其有时进行遗传修饰,然后将它们返回给患者,以便它们能够,例如,定位并杀死癌细胞,并准确模拟培养皿。然而,这些方法通常需要数周才能产生大尺寸且具有足够反应性以消除其靶细胞的治疗性T细胞。

由哈佛大学Wyss Bioinspired工程研究所的David Mooney和John A. Paulson工程与应用科学学院(SEAS)领导的团队现在正在报告Nature Biotechnology中一种替代的基于材料的T细胞扩增方法,它可以帮助克服这些障碍。使用APC模拟生物材料支架,研究人员比现有方法实现了对原代小鼠和人类T细胞的更大扩增;并且他们证明了这种方法是使用表达嵌合抗原受体(CAR-T)细胞的T细胞)小鼠淋巴瘤模型中的潜力,该模型被设计为在家中并破坏淋巴瘤细胞。

“我们的方法模仿APC如何在其外膜上呈现其对原代T细胞的刺激性线索,以及它们如何释放增加T细胞存活的可溶性因子。因此,我们实现更快,更大的扩展。通过改变支架中脂质,线索和扩散因子的组成,我们设计了一个非常通用和灵活的平台,用于扩增血液样本中的特定T细胞群,并可用于现有疗法,如CAR-T细胞疗法,“ Mooney博士说,他是Wyss研究所免疫材料平台的核心教员和领导者.Mooney也是SEAS Bioengineering的Robert P. Pinkas家庭教授。

为了设计APC模拟支架,研究小组首先加载微孔介孔二氧化硅棒(MSRs)和白细胞介素2(IL-2),这是APC产生的一种因子,可延长相关T细胞的存活时间。然后用脂质包被MSR以形成薄的支持脂质双层(SLB),其类似于APC的外膜,然后研究人员用保留在脂质层中的一对T细胞刺激的抗体功能化。它具有活性,可与T细胞表面的受体/共同受体分子结合。在培养基中,3D支架通过沉降和杆的随机堆积自发形成,形成足够大的孔以允许T细胞的进入,移动和积累,从而指示它们的繁殖。

在一系列并排比较中,Mooney的研究小组证明,APC模拟支架的表现优于目前用于临床过继细胞转移方法的商用Dynabeads方法。 “在单剂量中,与Dynabeads相比,APC模拟支架导致原代小鼠和人类T细胞扩增2到10倍。另一个优点是APC模拟支架允许我们调整T细胞亚群的比例。免疫反应起作用不同的角色,并可能在未来增加其功能,“该研究的第二次作者和Mooney的研究生David Zhang说。

基于这些发现,研究人员证明了他们的T细胞扩增平台在治疗模型中的实用性。 “最近,CAR-T细胞疗法取得了突破,我们发现用APC刺激的支架扩增的特定CAR-T细胞产品可以促进人类淋巴瘤小鼠模型的治疗,”主要作者Alexander Cheung博士说。D。他在Mooney团队开始了这个项目,现在是马萨诸塞州剑桥UNUM Therapeutics的科学家。工程化以激活特定类型的CAR-T细胞的APC模拟支架在比较类似设计的扩增珠更长的培养期间能够产生更多数量的修饰的T细胞,并且所得细胞在杀死小鼠淋巴瘤细胞方面同样有效。

在成功使用该材料扩展样品中存在的所有T细胞后,研究小组证明APC模拟支架也可用于从更复杂的细胞混合物中扩增抗原特异性T细胞克隆。免疫系统继续发展这种T细胞克隆,以识别外来蛋白质中含有的小特异性肽。为此,研究人员将分子纳入称为主要组织相容性复合物(MHCs)的支架中,并将小肽从病毒蛋白呈递给T细胞。

“根据我们的研究,APC模拟支架还具有从血液中特异性富集和扩增稀有T细胞亚群的优势,我们坚信我们已经创造了一种有效的平台技术,可以促进更有效和精确的免疫治疗,”张说。

“由Wyss研究所的免疫学平台开发的生物激发T细胞激活支架可以加速临床中许多免疫治疗方法的成功,除了促进个性化医疗,它还可以在广泛的范围内具有挽救生命的影响患者,“Wyss研究所说。创始人Donald Ingber,医学博士,博士,也是波士顿儿童医院HMS血管生物学和血管生物学项目的Judah Folkman教授,以及SEAS的生物工程教授。

此外,Sandeep Koshy博士是Mooney团队的研究生,目前是马萨诸塞州剑桥市诺华生物医学研究所的免疫肿瘤学研究员。这项工作得到了哈佛大学Wyss Bioinspired工程研究所,国立卫生研究院和国家科学基金会的支持。