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IMS:基因泰克是如何让赫赛汀起死回生的

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2019-11-18浏览次数:1369

在20世纪80年代,许多科学家在他们的研究中意识到癌症的病理变化与遗传变异密切相关。因此,我们的想法是从癌细胞中获得癌细胞生长基因,然后制造相应的药物来彻底治愈癌症。

许多科学家已经开始致力于这项研究。其中,麻省理工学院Daniel K. Ludwig癌症研究所的Robert Allen Weinberg取得了新的发现。在20世纪80年代早期,温伯格的实验室完善了一种直接从癌细胞中分离癌基因的技术。利用Weinberg的技术,研究人员从癌细胞中分离出数十种新的致癌基因。

1982年,孟买Weinberg实验室的博士后科学家Lakshmi Charon Paddy报告说,另一种致癌基因是从小鼠肿瘤中分离出来的神经母细胞瘤。温伯格根据患有它的癌症类型将基因命名为neu。这是未来着名的靶标HER-2,它获得了着名的单克隆抗体药物赫赛汀。然而,在20世纪80年代,制药公司和其他机构都没有意识到基因的价值,Weinberg和Paddy几乎忘记了实验室中这个有价值的研究目标。

不久,Gentek发现了这项研究的价值。对于温伯格来说,neu代表了解神经母细胞瘤的基本生物学途径。对于Gentek,Her-2代表了开发新药的途径。

被遗忘的目标

首先,neu基因是与其相关的癌细胞的绝对异质性。大多数癌细胞被包裹在脂质和蛋白质的膜中,这些膜作为许多药物的屏障。到目前为止发现的大多数致癌基因,如Ras和myc基因,都是在细胞中分离出来的,因此无法穿透细胞膜的药物无法对它们起作用。

相比之下,neu基因的产物是一种新的蛋白质,它没有深埋在细胞中,而是悬挂在细胞膜上,而大部分残留在细胞外,任何药物都可以很容易地与它接触。

那时,印度科学家帕德只有一种可用于测试的“药物”。 1981年,当他分离出基因时,他创造了一种抗这种神经蛋白的抗体。

抗体是设计用于与偶尔阻断和灭活结合蛋白的其他分子结合的分子。但是抗体不能穿过细胞膜,因此需要暴露在细胞外的蛋白质可以结合。

从实验室研究的角度来看,它可以在不到一个下午进行测试。 Pade可以向神经母细胞瘤中的细胞添加neu抗体,以确定结合的效果。

虽然帕迪和温伯格有一些诱人的线索,但他们从未做过这样的实验。一个接一个的下午过去了。内省和书籍填充的帕迪穿着破旧的外套,在冬季实验室进出,单独进行实验,很少提及他的研究。虽然他的研究结果发表在高水平的科学期刊上,但很少有科学家意识到他可能已经发现了一种潜在的抗癌药物。即使Weinberg陷入新出现的致癌基因的漩涡中,他也沉迷于癌细胞的基本生物学并忘记了neu实验。

基因泰克接管了HER-2的命运

但是,有价值的目标并不容易被忽略。此时,基因泰克正处于快速发展时期。通过设计先进的基因重组药物生产技术,基因泰克已成为业内备受推崇的公司,然而,如果没有新药,公司很难有长远的发展。

因此,Genentech结合自身的优势,开发了一个需要找到药物目标的“目标发现”计划。细胞内蛋白质,可在疾病过程中发挥关键作用;然后通过重组DNA打开或关闭其他蛋白质。

在“目标探索”计划的幌子下,Genentech的德国科学家Axel Ulrich重新发现了Weinberg的基因 Her-2/neu,它是悬挂在细胞膜上的侧链。基因的外部由癌细胞组成。

虽然基因被发现,但Genentech不知道如何处理它。 1986年夏天,当Genentech仍在考虑如何灭活原癌基因时,Ulrich参加了加州大学洛杉矶分校的研讨会。他无休止地谈论Her-2令人难以置信的分离以及这一发现与Weinberg之前的研究之间的意外联系,但观众对他的解释感到困惑:Genentech是一家制药公司。药物在哪里?

加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家Dennis Slamon参加了研讨会。 Slammon一直在芝加哥研究HTLV-1病毒,该病毒引起人类白血病,这是当时唯一已知会导致人类癌症的逆转录病毒。但HTLV-1是癌症的罕见原因,而Slammon知道杀死病毒并不能治愈癌症。他需要一种杀死癌基因的方法。

Slammon听到了Ulrich所描述的Her-2的故事,并立即将两者联系起来。 Ulrich有癌基因,Genentech想要药物,但两者之间缺乏联系。无病毒药物是无用的。为了获得这种有价值的抗癌药物,需要具有Her-2基因活性的癌症。他有一组可以测试Her-2活性的癌症。

Slammon喜欢像Sade Daha一样在波士顿收集。他一直在储存在加州大学洛杉矶分校接受手术的患者的癌组织样本,并将其存放在一个巨大的冰箱里。 Slammon提出了一种简单的合作方式。如果Ulrich给出Slavon Genen Her-2的DNA探针,Slammon可以测试他自己的样本的Her-2活性,从而检测致癌基因。与人类癌症之间的桥梁之间的桥梁。

乌尔里希同意了。 1986年,他将Her-2探针送给了Slammon,以测试样本中的癌症。几个月后,Slammon向Ulrich报告说他发现了一个独特的模型,但他并没有完全理解它。癌细胞习惯于依靠某种基因的生长来使染色体中的多个拷贝基因实现扩增,这种现象就像是一种增加药物剂量的瘾君子,称为致癌基因的扩增。 Slammon在乳腺癌样本中发现了高度的Her-2扩增,但并非所有乳腺癌。根据乳腺癌染色模式,乳腺癌可明确分为Her-2扩增标本和Her-2非扩增标本,即Her-2阳性和Her-2阴性。

Slammon对这种“切换”模式感到困惑,他派了一名助手来确定Her-2阳性和Her-2阴性肿瘤的生物学行为是否不同。这种探索采取了另一种异常模式:具有Ulrich基因扩增的乳腺肿瘤通常更凶猛,更易转移,并且更可能死亡。 Her-2扩增标记物预后最差。

Slammon的数据引发了Genentech Ulrich实验室的连锁反应。 Her-2与癌症亚型(侵袭性乳腺癌)之间的关系促成了一项重要的实验。乌尔里希正在仔细地接近温伯格和帕迪忘记演出的下午实验。

Ulrich知道在哪里可以找到关闭Her-2的药物。到20世纪80年代中期,基因泰克出人意料地将自己变成了一所类似大学的机构。南旧金山有院系,研讨会,讲座,社团,甚至牛仔裤的研究人员在草坪上玩飞盘。一天下午,Ulrich进入了Genentech Immunology Division,专门研究免疫分子的开发。 Ulrich想知道:是否有免疫研究人员可以设计一种通过结合Her-2来清除其信号的药物?

与此同时,在加州大学洛杉矶分校,Slammon在Her-2癌症表达方面进行了另一项重要实验。他将这些癌细胞植入小鼠体内,并在小鼠体内爆发,形成转移性人类癌症的转移性肿瘤。 1988年,Genentech的免疫学家成功地产生了一种结合并灭活Her-2的鼠抗体。 Ulrich从第一批Slammon抗体中取出几瓶,Slammon发起了一系列关键实验。他使用这种抗体治疗培养皿中过表达Her-2的乳腺癌细胞,结果细胞停止生长并消失并死亡。更令人印象深刻的是,当他将Her-2抗体注射到体内有肿瘤的活肿瘤时,肿瘤就消失了。这是他和乌尔里希所期待的完美结果。抑制Her-2在动物模型中起作用。

现在,Slammon和Ulrich拥有癌症靶向治疗的所有三个基本要素:癌基因,特异性触发致癌基因的癌症以及针对它的药物。他们两人都希望Genentech利用这一飞跃来生产新的蛋白质药物,以清除癌症过度活跃的迹象。

逆境仍然存在成功

在Her-2整天躲在实验室里的Ulrich离开了实验室外的公司轨道。他发现Genentech正在失去治疗癌症的兴趣。

在20世纪80年代,虽然Ulrich和Slammon试图针对癌细胞的特定目标,但其他制药公司正在尝试开发对癌细胞生长机制知之甚少的新药。可以想象,这些药物不加区分地毒害癌细胞和正常细胞;正如预期的那样,所有药物都在临床试验中被击败。

Ulrich和Slammon研究致癌基因和癌基因靶向抗体的努力更加复杂和具体; Genentech担心投资另一种失败的药物会耗尽公司的财务资源。他们吸取了其他公司的教训。正如一位研究人员所说,他们变得“对癌症过敏”,该公司撤回了大部分癌症资金。

这一决定引起了公司内部的许多分歧。少数骨干科学家热情支持这一癌症项目,但Genentech高管希望专注于开发更简单,更有利可图的药物。她被敌人袭击了。乌尔里希在辛勤工作后离开了基因泰克。

在加州大学洛杉矶分校,Slammon陷入了孤独的战斗。虽然他不是Genentech的员工,但他是支持Her-2研究的最大奉献者。 Genentech的医学主任约翰泰德回忆起今年的研发经验:“除了他,没有人关心这个项目。”

Slammon对Genentech有很多关注,但他一心想着,经常来自洛杉矶,蹲在走廊里试图找到对他的大鼠抗体感兴趣的人,但是大多数科学家已经失去了感兴趣。

但仍然有一小群基因泰克科学家对他有信心。这些科学家错过了过去的开创性年代。 Genentech的员工,遗传学家David Botstain和分子生物学家Yate Levinson,毕业于麻省理工学院,已成为Her-2项目的坚定支持者。 Slammon和Levinson竭尽全力利用各种资源和关系,最终说服公司组建一个小型创业团队,以推动Her-2项目的进展。

该项目资金很少,只能一点一点地推广,而且几乎不为Genentech高管所知。 1989年,Genetech的免疫学家Mike Shepard改进了Her-2抗体的产生和纯化。但Slammon知道纯化的小鼠抗体远未被使用。作为“异源”蛋白质,鼠抗体在人体内引起强烈的免疫反应,并且是非常糟糕的人类药物。

为了避免这种反应,Genentech的抗体必须转化为更接近人类抗体的蛋白质。这个过程被称为“抗体的人源化”,是一种微妙的艺术,有点类似于翻译的小说。重要的不仅是内容,还有抗体的难以描述的性质。它的形式。

Gene Carter的“人性化大师”Paul Carter,一位29岁的英国人,曾指示剑桥大学的第一位科学家将免疫细胞和癌细胞结合成单一抗体Cesar Milstein,他学会了这项技术。在Slammon和Shepard的指导下,卡特开始研究人源化小鼠抗体。 1990年夏天,卡特取得了令人瞩目的成绩。他制备了一种完全人源化的Her-2抗体,可用于临床试验。这种抗体已经是一种潜在的药物,团队成员决定给抗体命名。为了反映药物的性质,它的名字包含三个英文单词:Her-2,intercept和inhibitor。就是赫赛汀。