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癌症个性化治疗:削弱肿瘤靶向治疗药物的耐药性

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2019-11-25浏览次数:806

针对“驱动肿瘤生长的突变基因”的药物完全推翻了几种严重癌症的治疗,但几乎在所有情况下,肿瘤都能抵抗药物的治疗效果并恢复生长;通常会发生新的突变,刺激发展出更强大的肿瘤治疗药物,可以克服耐药突变。在12月24日的《新英格兰医学杂志》期刊中,马萨诸塞州综合医院(MGH)的医生报告说,他们正在调查肺癌患者服用各种不同靶向治疗后癌症抵抗的演变。当耐药性进展到第三代靶向治疗时,新突变实际上可以恢复癌症对第一代靶向治疗的反应。

“对于对第一代抑制剂有抗药性的患者,例如克唑替尼,使用更新,更具选择性和选择性的抑制剂非常有效,”麻省总医院癌症中心医学博士,MD。作者Alice Shaw说:“然而,对新一代抑制剂具有抗性的癌症通常也会对低效第一代抑制剂产生抗药性。我们意外地发现了可能产生的新一代抑制剂。抗性突变,这种突变使旧的第一代抑制剂重新敏感。“

如文章《新英格兰医学杂志》所述,一名患有转移性非小细胞肺癌的52岁女性,癌症的原因是涉及ALK基因的染色体重排,首先用克唑替尼治疗,然后用ALK抑制剂进行第二次治疗,ceritinib,然后用最新一代的ALK抑制剂lolatinib治疗。临床前研究表明,lolatinib对所有已知的耐药性ALK基因突变均有效,而lorlatinib患者在9个月的时间内肿瘤缩小。但随后她的肝转移恢复并生长,导致肝功能衰竭死亡。基于耐药性肝脏病变的分子分析,患者转回克唑替尼。在几周内,她的病情明显改善,肝功能开始恢复正常。然后她继续服用克唑替尼并继续治疗约6个月。

在她的病程中,为了理解耐药性进展的原因,患者接受了大量的组织病理学检查。在她对克唑替尼的抵抗后,研究人员发现了第一代抗性突变,使她对克唑替尼治疗有抵抗力。虽然lolatinib能够抑制这种突变,但最终出现了第二代抗性突变。尽管这种突变对洛立铂和下一代ALK抑制剂具有高水平的耐药性,但它意外地恢复了对克唑替尼的敏感性,实际上允许患者的肿瘤对克唑替尼具有较低的效力和选择性。抑制剂产生更强的反应。

“这些结果突出了重复靶向复发患者的组织病理学的重要性,”哈佛医学院医学副教授Shaw说。 “这些活组织检查的分子分析可以揭示新的耐药机制。在某些情况下,这些信息可以帮助我们选择下一个最有效的治疗方法。”

对于ALK阳性肺癌患者,已经开发了多种结构上不同的抑制剂,所有抑制剂都靶向相同的ALK致癌基因。通常,这些药物可以依次使用,一个接一个。根据Shaw的观点,这表明ALK抑制剂的确切序列最好由潜在的抗性机制决定。为了阻断耐药突变的发展并延长缓解期,这也表明给予不同ALK抑制剂的可能性。她补充说,需要更多的临床研究来继续探索不同靶向药物组合的治疗效果。