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化学家找到用有机分子中的氟取代氢的方法

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2020-03-27浏览次数:1411

用于治疗人类疾病的大多数药物是有机的,这意味着活性成分是由碳和氢原子(或几种分子的组合)组成的分子。这种性质与所有生物共有,因为蛋白质,糖,脂肪和DNA也是基于这种碳氢化合物骨架,只需将它们对齐并用相对少量的其他可能元素(主要是氧,氮,硫和磷)代替它们。否

用)。 “我们的身体只是数十亿碳的大量组合,换句话说,就是有机分子,”最近被任命为奥地利2018年科学家和维也纳大学教授的Nuno Maulide说。由于这种相似性,

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用于与接受结构的特定相互作用的药物分子的设计通常通过锁和钥匙的类比来概念化。 “受体(如酶)具有独特的结构(锁定),因此需要独特的结构(键)与它们相互作用。由于需要精确的协调,药物化合物的结构完整性至关重要(双关语)!)确保它是有益的生物活动,“维也纳医科大学教授Harald Sitte解释说,合作者这项研究。

试图逃避清理

然而,正如营养物质被人体代谢一样,进入体内的药物(由相同的必需成分,碳,氢等组成)也会被破坏我们食物成分的相同酶代谢和消除。 “这种清洁机器对我们的身体保护自己至关重要;必须迅速消除不受欢迎且可能为负的分子。不幸的是,这种机器通常是不分青红皂白的。这些药物一旦与身体接触就会被代谢,“Maured小组的PostDoc和该研究的主要作者Christopher Teskey解释说。这可以改变药物的结构,从而也消除了它们的有益特性。 “大多数这种降解发生在碳原子和氢原子(CH键)的连接处,可以被破坏或改变,形成新的化合物,通过排泄更容易从体内排出。 CH键本质上很弱。关键,这意味着氧化很容易发生,“Maured集团的前PostDoc和该研究的另一位第一作者Pauline Adler解释说。”它最终是一场逃避清洗的竞赛!有益药物可以通过代谢酶逃逸。猫和老鼠追逐的时间越长,它在体内的益处就越长,“Maulide开玩笑说。这意味着氧化很容易发生,”Mauride Group的前PostDoc和该研究的另一位作者Pauline Adler解释道。 “这最终是一场逃避清洁的竞赛!有益的药物可以通过代谢酶逃逸。”这只猫和老鼠追逐的时间越长,它在体内的益处就越长,“Maulide开玩笑说。这意味着氧化很容易发生,”Maulide Group的前PostDoc和另一项研究。第一作者Pauline Adler解释道。“它最终是一场逃避清洁的竞赛!有益的药物可以通过代谢酶逃逸。猫和老鼠追逐的时间越长,它在身体中感受到的益处就越长,”Maulide开玩笑说。

一个聪明的解决方案:用F交换H可以是2合1

因此,显而易见的是,如果可以消除或减轻药物分子的结构弱点,则可以显着增加其代谢稳定性。几年前,化学家们发现,用更强的CF债券战略性地取代特别脆弱的CH债券可能是一种非常有益的方法。虽然氢和氟在某些方面有显着差异,但它们的大小是相当的,因此通常可以假设用F代替H对键(药物)的结构影响最小。 “更重要的是,由于这些不同的电子特性,战略性地放置氟原子可能会与其目标产生额外的相互作用(锁定),从而增强所需的活性,”Maurelide解释说。 “此外,将氟引入药物分子可以改变其性质,使其更容易被人体吸收(提高生物利用度),再次增加可以发现的药物量并与其受体相互作用。它实际上可能是一种二分法A情形!“,假设Daniel Kaiser,Maulide小组的前博士生,也是该研究的共同作者。

用F代替H的挑战:如果你只能使用牙膏

虽然氟的引入可以对药物产生广泛的有益作用,但将它们置于有机分子上通常远非微不足道。最常见的氟化方法涉及高反应性,腐蚀性和有时毒性的试剂。这些试剂基于带正电荷的氟原子(F +),其比传统且廉价的带负电(F-)氟化物对应物更加昂贵且难以处理(氟离子本身通常是已知的,例如作为组分)。牙膏)。

一个简单的解决方案和第一个演示

Nuno Maulide教授(维也纳大学有机化学研究所)现已发现一种简单而有选择性的方法,使用广泛使用的氟阴离子(F-)将氟原子引入有机分子。 “大多数化学家都希望通过使用与F +试剂反应的负极化有机分子来引入氟。我们恰恰相反:改变有机分子的极性,以便我们可以使用与牙膏相同的氟化物! Maulide。重要的是,该方法使用廉价的原料,易于处理,并且在短时间内提供高产率的产品。

在已发表的着作中,几种常见生物活性剂的氟化类似物易于合成,最显着的是氟吡汀。 “母体分子西酞普兰是一种重度抗抑郁药,用于治疗临床抑郁症。它与血清素转运蛋白(SERT)相互作用,增加血清素中的突触浓度,减轻抑郁症状,“Sitte解释说。 Mauride教授和他的团队与Harald Sitte教授(MedUni Vienna)合作确定,当插入氟原子时,西酞普兰的活性得以保留。值得注意的是,虽然保留了活性(尽管结构已经改变),但是由于氟化作用,预期其他药理因素如代谢稳定性和生物利用度也会提高。

化学打开了大门

“在如此简单的条件下,只用一种方式将H与F交换只是一个开始。我们现在可以想象这种交换的性质以及在一系列其他药物中获得的新类似物。因为H和F交换也是一种与材料行业相关的技术,你可以理解为什么我们对这项工作感到兴奋,“Maulide解释道。 “这是化学能力的一个很好的例子:因为我们可以在原子精度的分子水平上操纵物质结构,我们可以打开原本无法想象的门,”Maulide关闭。