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3.5亿乙肝患者福音!乙肝新药TAF 2个III期临床均获得成功

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2020-02-21浏览次数:756

乙型肝炎有多严重?

病毒性肝炎分为A型,B型,C型,D型和E型。尽管病毒类型不同,但它们足以对人类造成严重危害。其中,乙肝和丙肝可引起肝硬化和肝癌,给全球带来严重的疾病负担。慢性乙型肝炎(简称乙型肝炎)是指乙型肝炎病毒检测阳性,病程半年以上或发病日期不明确和慢性肝炎的临床表现。

在全球范围内,有多达350-400万乙型肝炎患者可导致肝硬化,这是世界上80%原发性肝癌的直接原因。中国是乙型肝炎的大国。在全国13亿人口中,有1亿人感染慢性乙型肝炎病毒(HBV),约占世界乙肝携带者的三分之一,且发病率为中国的乙型肝炎继续上升。

目前市场上用于治疗乙肝

慢性乙型肝炎尚未找到治愈方法,这是对人类健康的严重威胁。乙型肝炎疾病复杂多变,治疗周期长。消除病毒以预防肝脏并发症和恢复健康是乙型肝炎治疗的目的。近年来,许多学者正在努力寻找针对HBV的新策略。

根据中国《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版),中国批准了普通干扰素(IFN-α)和聚乙二醇化干扰素(PegIFN-α)治疗慢性乙型肝炎;并引入恩替卡韦和富马酸。替诺福韦,替比夫定,阿德福韦和拉米夫定的五种口服核苷类似物。

(1)口服核苷类似物:

核苷类似物能有效抑制乙型肝炎病毒的复制、安全性和易用性。目前使用的有拉米夫定(heptin)、阿德福韦二哌唑酯(he weili、mingzheng、daiding等)、恩替卡韦(bo luding)、替比夫定(subib)和基列(gilead)已上市的Vilead(tenofovir diosproxil fumarate,简称TDF)。这些核苷类似物的优点是“有效、容易、安全”,但也有一些缺点,如治疗不固定、易产生病毒耐药性和停药后复发。

(2)注射干扰素:

干扰素包括普通的α干扰素和聚乙二醇化的α干扰素,一种通过调节免疫来防止病毒感染的生物制剂。干扰素治疗的优点是治疗固定,无病毒耐药性,血清转化率高,反应持久,具有调节免疫和抗病毒的双重功能。缺点是皮下注射,价格高,不良反应多。症状、骨髓抑制和精神障碍等症状包括禁忌症,如妊娠、精神疾病、酗酒、失代偿性肝硬化和甲状腺疾病。

(3)未来治疗:RNA干扰的功能干预

RNA干扰(RNAi)技术是指在进化过程中,由双链RNA(dsRNA)诱导的同源mRNA的高度保守、高度特异性降解。这项技术是在2006年。获得本年度诺贝尔医学/生理学奖。

2015年,位于美国加利福尼亚州的Arrowhead发布了两种研发管道药物ARC-520和ARC-521,基于RNAi技术治疗乙型肝炎。原理是通过阻断某些乙型肝炎病毒蛋白质RNA干扰。该表达导致病毒不能增殖,然后利用人体免疫系统去除剩余病毒以达到免疫清除状态,使乙型肝炎表面抗原(HBsAg)血清学转为阴性或消失,并具有功能性治愈对于乙型肝炎的潜力。

Arrowhead最近在2015年美国肝病研究协会年会(AASLD2015)上发布了最新数据:ARC-520结合了两种特殊的siRNA序列(DPC),这些序列经过特殊修改,具有更好的稳定性和目标。在动物模型中,趋向性有效降低cccDNA的水平(宿主细胞中的HBV cccDNA是病毒存活的关键)。然而,该药尚未经过正式的人体临床试验。

(4)新型核苷类逆转录酶抑制剂TAF

最近,吉利德抗病毒管道再次发出了好消息。该公司的其他抗病毒药物TAF已成功治疗乙型肝炎(HBV)的两项III期临床试验(研究108,110)。主要终点。吉利德计划于2016年第一季度向美国和欧盟提交针对乙型肝炎的TAF治疗。

TAF的优点:低于Viread剂量的1/10,具有很高的抗病毒作用

Viread是一种新的核苷酸逆转录酶抑制剂,是抗慢性乙型肝炎药物的重要进展。 Viread可以通过干扰乙型肝炎DNA聚合酶的功能来抑制乙型肝炎病毒的复制,并减少血清和肝组织中的病毒载量。

替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(TAF)是一种新的核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)。作为新合成的丙酰化的替诺福韦,它每天口服给药一次。其血浆稳定性优于Viread,并且在进入乙型肝炎感染细胞后可保持最大的完整性。在之前的临床试验中,该药物已被证明在剂量小于Viread的1/10时具有非常高的抗病毒效果,同时改善肾功能和骨骼参数。

TAF的未来,或将取代Viread

目前,它已被应用于病毒感染性疾病,如人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)。吉利保留了Viread在香港,新加坡,韩国和台湾的独家上市权; GlaxoSmithKline保留了Viread在中国的独家上市权,并负责Viread的HBV治疗注册,2014年Viread的销售额达到11亿美元。分析师预计TAF将取代Viread作为吉利巩固其在传染性肝炎治疗领域的领导力的有力工具。

关于TAF的两项III期研究:研究108和研究110

本研究发表的两项III期研究是随机,双盲,96周III期临床试验。他们在1298名未接受治疗(初始治疗)并接受治疗(治疗)的乙型肝炎(HBV)成人中进行。

该研究评估了TAF(25 mg剂量)对乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴性乙型肝炎和HBeAg阳性乙型肝炎患者的疗效和安全性,这些患者未接受过治疗(初始治疗)并接受过治疗(治疗) 。根据治疗48周时达到HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例,数据表明相对于Gilead抗病毒Viread,TAF的非劣效性;与Viread安全性参数相比,TAF还改善了肾功能和骨骼。这两项研究的详细数据也将在未来的科学会议上公布。

主要终点:达到血浆HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例

在研究108中,425名乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴性乙型肝炎患者随机接受TAF(n=285)或Viread(n=140),比例为2:1。数据显示,在研究的第48周,TAF治疗组达到HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例为94.0%(n=268/285),Viread治疗组为92.9%( =130/140)。达到非劣效性的主要终点(CI -3.6% - + 7.2%,p=0.47)。

在Study110中,873名乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性乙型肝炎患者被随机分配,以2:1的比例接受TAF(n=581)或Viread(n=292)。数据显示,在研究的第48周,在TAF治疗组中达到HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例为63.9%(n=371/581),而在Viread治疗组中为66.8%(n=195/292)。达到非劣效性的主要终点(CI -9.8% - + 2.6%,p=0.25)。

关键的次要终点:48周时基线和脊柱骨的矿物质密度从基线变化,以及48周时血清肌酐(ALT)从基线变化。

在这两项研究中,在第48周时,与Viread治疗组相比,TAF治疗组的髋部和脊柱骨矿物质密度从基线开始显着降低(p <0.001)。就肾功能和骨参数的变化而言,TAF方案优于Viread方案。

在该研究中,中心实验室临界值和美国肝病研究协会(AASLD)用于评估血清ALT水平的正常化。当使用AASLD标准评估时,与Viread治疗组相比,TAF治疗组显示ALT正常化的统计学显着增加;当使用中心实验室截止值(在较高的ALT水平下定义归一化)时,在评估时两个治疗组之间的ALT正常化没有统计学上的显着差异。

在Study110研究中,在TAF治疗组中观察到血清肌酸酐的较小增加(p=0.02)。此外,两项研究中估计肾小球滤过率(eGFR)从基线到48周的中位数变化有利于TAF组(p <0.01)。

安全性评估:因不良反应退出

在Study108研究中,TAF组为0.7%(n=2),Viside组为0.7%(n=1)。在研究110研究中,TAF组为1.0%(n=6),Viread组为1.0%(n=3)。

在这两项研究中,报告的最长不良反应包括头痛,上呼吸道感染,咽炎和咳嗽。 TAF的发病率与Viread组相似。