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阿尔茨海默病是一种双朊病毒病

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2019-09-07浏览次数:1855

根据旧金山加利福尼亚大学的一项研究,两种在阿尔茨海默病病理学中起重要作用的蛋白质作为朊病毒蛋白 - 通过强迫具有相同错误折叠形状的正常蛋白质在感染组织中传播的畸形蛋白质。

通过新的实验室测试,研究人员能够检测和测量阿尔茨海默病患者的75个死后脑组织中β淀粉样蛋白β(A-β)和tau的特异性自我繁殖朊病毒形式。一个引人注目的发现是人类大脑样本中这些朊病毒的高水平,与早发性疾病和年轻人死亡密切相关。

目前阿尔茨海默病的定义是基于大脑中有毒蛋白质聚集的存在,称为淀粉样蛋白斑和tau缠结,伴有认知能力下降和痴呆。但是通过去除这些惰性蛋白来治愈疾病的尝试并未成功。新的证据表明,活跃的A-β和tau蛋白可以驱动这种疾病 - 发表于2019年5月1日的“科学转化医学” - 这可以引导研究人员探索直接关注朊病毒的新疗法。

“我相信这表明淀粉样蛋白β和tau都是朊病毒,阿尔茨海默病是一种双歧杆菌病,其中两种流氓蛋白质一起摧毁大脑,”该研究的医学博士斯坦利说。普鲁西娜说。加利福尼亚大学旧金山分校神经退行性疾病研究所的高级作者和主任是旧金山加利福尼亚大学威尔神经科学研究所的一部分。 “朊病毒水平也与患者的长寿有关,这一事实应该改变我们思考如何治疗疾病的方式。我们需要改变我们研究阿尔茨海默病的方式。这就是本文的内容。本文可能会催化AD研究。一个重大变化。“

什么是朊病毒?

朊病毒是一种错误折叠的蛋白质,通过强迫蛋白质的正常拷贝进入相同的自我传播,错误折叠的形状,可以像感染一样传播。最初的朊病毒蛋白PrP在20世纪80年代由Prusiner鉴定为Creutzfeldt Jakob病(CJD)和海绵状牛脑病(也称为疯牛病),其通过食用受PrP朊病毒污染的肉和骨粉而传播。这是人类第一次感染人类而不是感染细菌或病毒等生物,而是感染传染性蛋白质,Prusiner在1997年获得诺贝尔奖。

Prusiner及其同事长期以来一直怀疑PrP不是唯一可以用作自我繁殖朊病毒的蛋白质,并且不同类型的朊病毒可能引起由错误折叠蛋白质的逐渐积累引起的其他神经退行性疾病。例如,阿尔茨海默病由A-β斑块和tau缠结定义,它们通过大脑的破坏逐渐扩散。在过去的十年中,加利福尼亚大学,旧金山和其他地方的实验室研究已经开始显示患病大脑中的淀粉样斑块和tau缠结可以像PrP一样感染健康的脑组织,但速度要慢得多。

许多科学家一直不愿意接受A-beta和tau是自我繁殖的朊病毒 - 但称其为“朊病毒样” - 因为与PrP朊病毒不同,它们不包括在高度控制的实验室中。它被认为具有传染性。学习。然而,最近的报道记录了罕见病例,其中使用来自人脑组织的生长激素治疗,或者对大脑施用保护性硬脑膜,其在中年发展出A-β斑块。任何没有遗传病的人。 Prusina认为,这些发现表明Aβ和tau都是朊病毒,即使它们比高度侵袭性的PrP朊病毒繁殖得更慢。

为了回应这些争议,Prusina喜欢引用神经科学家Bernard Katz 1969年的演讲:“有一位科学家喜欢使用他的同事的牙刷代替他的术语,如果他有选择的话!”

实验室生物测定揭示人死后脑样本中的Aβ和Tau朊蛋白

在这项新研究中,研究人员结合了两项最近开发的实验室测试,快速测量人体组织样本中的朊病毒:Prusiner实验室开发的新A-beta检测系统和旧金山加利福尼亚大学的前Marc。由Diamond博士开发的tau prion测量了UT西南医学中心阿尔茨海默氏症和神经退行性疾病中心的现任教员。

与可能需要数月才能揭示A-β和/或tau朊蛋白缓慢扩散的早期动物模型不同,这些基于细胞的分析在短短三天内测量感染性朊病毒水平,使研究人员能够有效地量化一次一个水平。来自死后脑样品的加工提取物中的Tau和A-β朊病毒。在这项新研究中,他们将该技术应用于100多名死于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的人的尸检脑组织,这些人死于美国,欧洲和澳大利亚的数据库。

在比较阿尔茨海默病患者和其他疾病死亡患者的样本时,朊病毒活性与每种疾病中鉴定的独特蛋白质病理学完全一致:在75种阿尔茨海默病脑中,A-β和Tau朊病毒活性升高;在来自脑淀粉样血管病(CAA)患者的11个样本中,仅见到A-β朊病毒;在10个tau连锁的额颞叶变性(FTLD)样本中,仅检测到Tau朊病毒。最近开发的另一种用于α-突触核蛋白朊病毒的生物测定法仅在来自具有突触核蛋白连接的退行性疾病多系统萎缩(MSA)的患者的七个样品中发现了这些。传染性颗粒。

“这些分析正在改变游戏规则,”共同作者和蛋白质化学家William DeGrado博士说,他是药物化学教授,也是旧金山加利福尼亚大学心血管研究所的成员。他为当前的研究做了设计和分析。做出了贡献。 “之前对阿尔茨海默病的研究一直在寻找以错误折叠的死蛋白形式对斑块和缠结的附带损害。事实证明,这是一种与疾病相关的朊病毒活动,而不是当时的斑块。缠结量。因此,如果我们要成功开发有效的治疗方法和诊断方法,我们需要针对斑块和缠结中的活性朊病毒形式而非大量蛋白质。“

A-β和Tau朊病毒活性与阿尔茨海默病患者的长寿有关

这项新研究最引人注目的发现可能是发现自我繁殖的朊蛋白形式的tau和A-β在阿尔茨海默病患者的大脑中以遗传性,遗传驱动的疾病的形式传染最多。它在年轻时死亡,但在较高年龄死亡的患者中较少见。

特别是,与整体Tau积累的测量结果相比,研究人员发现,pr朊病毒形态的相对丰度随着年龄的增长而显着增加。当研究人员绘制他们的数据时,他们发现tau朊病毒与死亡年龄之间存在极其强烈的相关性:40岁时大脑中tau朊蛋白的平均数量是整体tau水平的32倍。死于90岁以上的患者。

“我还记得我坐在哪里,这是我一年多以前第一次看到这些数据,”共同作者和领先的神经退行性研究员William Seeley博士说,他是加利福尼亚大学记忆与衰老的神经,旧金山。教授。 UCSF神经退行性疾病脑库的中心,提供研究中使用的组织。 “我很少看到(如果有的话)人类生物数据中的这种相关性。现在的工作是找出相关性意味着什么。“

该研究提出了需要通过未来研究解决的问题,包括朊病毒感染性的差异是否可以解释为什么阿尔茨海默病在不同患者中以不同的速率发展的长期谜团。该研究的其他开放性问题包括年轻大脑样本中较高的朊病毒水平是否与疾病的早期发作或进展相关,老年大脑中较低的朊病毒水平是否反映出较少的“传染性”朊病毒变异,或者相反,大脑这些患者有能力处理错误折叠的蛋白质。

朊病毒产生A-β和tau在阿尔茨海默病中发挥特殊作用的证据 - 只能通过简单计算患者大脑中的淀粉样斑块和tau缠结来捕获 - 也引发了目前的阿尔茨海姆对莫氏病的诊断,这是一个问题。临床试验说,设计和药物发现,他们希望他们的新测试将激发人们对目前可测量的朊病毒蛋白的治疗兴趣。

“我们最近看到许多看似有希望的阿尔茨海默氏症治疗方法在临床试验中失败,导致一些人推测我们一直在针对错误的蛋白质,”该研究的主要作者之一Carlo Condello博士说。 “但是,如果我们没有为这些蛋白质设计一种特殊的朊病毒形式的药物,它实际上会导致疾病吗?现在我们可以有效地测量A-β和tau的朊病毒形式,我们希望我们可以开发药物来防止它们形成。或传播,或帮助大脑在造成伤害之前清除它们。“