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研究揭示了治疗甲型流感的潜在新策略

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2019-10-06浏览次数:1960

来自Scripps Research和Janssen Research& Sons的一组研究人员。 Development LLC发现了一种口服活性小分子,可中和甲型流感病毒,这是最常见的流感病毒株。科学家们在一个大型化学库中发现了潜在的治疗方法,并优化了铅化合物以生产JNJ-4796。现在他们已经证明了它对小鼠流感的有效性。

“令人兴奋的是,这种分子有可能靶向流感病毒的不同菌株和亚型,”Scripps Research结构生物学教授,联合高级研究员Ian Wilson说。他说,甲型流感病毒不仅可以解释许多季节性流感病毒,还可以解释甲型H1N1流感和H5N1等大流行毒株。

根据疾病控制和预防中心的数据,流感通常导致一年中美国人口的5%至20%,导致超过200,000人住院治疗和36,000人死亡。将甲型流感病毒株分为第1组和第2组,然后分为其他亚型。针对病毒的抗体通常仅识别几种类似的菌株。然而,十年前,威尔逊是一个研究小组的成员,他描述了一种名为CR6261的“超级抗体”,它是从健康人体中分离出来的,它鉴定了一种存在于流感病毒株中的血细胞凝集素(HA)病毒。

从那时起,研究人员一直在努力使用这些称为广泛中和抗体(bnAbs)的超抗体来开发可导致通用流感疫苗和治疗的方法。然而,抗体本身是大分子,其只能通过注射而不是通过口服给予,这使得它们在家中治疗患者是不切实际的。一种更实用的药物,Wilson理论,将由一种小分子组成,以与抗体相同的方式鉴定HA茎。

2017年,合作者使用关于其他干细胞bnAb,FI6v3和CR9114如何结合并中和流感病毒的信息,设计了与HA62相同区域的人工肽。在一篇在线发表在“科学”杂志上的新作中,他们采用了不同的方法来模拟抗体的行为。

研究人员转向了一个包含超过500,000种药物样分子的文库,并在高通量实验中进行了测试,是否有任何化合物可以替代流感1型HA中的小蛋白HB80.4来模拟bnAb CR6261,这表明该分子附着于同一个地方的病毒。多个分子对于选择是阳性的并且被优化以产生更好的结合和药代动力学性质,导致JNJ-4796是最有希望的抑制剂。威尔逊实验室的结构工作揭示了与bnAb CR6261相比,JNJ4796如何适合HA干燥组合。

该小组继续表明,当小鼠给予JNJ-4796七天时,正常致死剂量的H1N1流感病毒在一天开始前被感染25天,并且100%的小鼠存活。此外,当JNJ-4796与人支气管上皮细胞 - 受流感感染影响的气道细胞 - 一起孵育时,该化合物在感染后96小时显着降低了组织中存在的病毒水平。

虽然目前版本的JNJ-4796针对甲型流感病毒A的HA干细胞,但该研究揭示了该分子如何与HA干细胞结合的结构信息,以及哪些变化可能使其对其他流感病毒株产生更广泛的抗性。尽管该手稿表明这可能是治疗甲型流感的潜在策略,但该研究尚处于临床前阶段,需要进一步研究以采用这种方法。

除了指出设计用于治疗流感的新药的潜在策略外,这项新工作还打开了使用其他抗体启发方法设计其他抗病毒药物的大门。

“该分子通过抗原引导的药物发现可以起作用的原则得到验证,”Scripps Research高级研究员兼共同第一作者Rameshwar U. Kadam博士说。 “我们现在可以将此方法应用于一系列其他病毒。”

Kadam补充说,已知中和抗体的HIV和埃博拉病毒对于以相同方式进行研究特别有用。虽然抗体每剂量可能花费数千美元,但小分子更便宜,更稳定,并且可以开发成对患者更方便的口服化合物。需要进一步研究。