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抗菌肽叩响抗生素替代大门

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2019-11-13浏览次数:1846

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中共中央政治局委员、广东省委书记胡春华(左一)听取了抗菌肽展位报告。王建华拍的照片

从20世纪20年代到30年代,抗生素的发现和应用拯救了无数的生命。如果人类以前从中受益,那么世界必须努力解决抗生素滥用的后果。抵抗细菌的出现和传播。

今年9月,出席联合国大会的193个会员国签署了一份声明,承诺加强对抗生素的控制。尽管各国正在采取行动促进抗生素的使用,但科学家们也在积极寻找替代抗生素的方法。

中国农业科学院饲料研究所长期致力于抗菌肽和抗生素替代品的研究。今年,24位欧美学者共同对学术期刊[0X9A8B]进行了评审,并将该团队参与的真菌防御素抗菌肽列为传统抗生素的理想替代品。11月16日,在深圳举行的第18届中国国际高新技术博览会上,研究小组研制出了一种抗菌肽新产品,对革兰氏阳性菌具有抗菌作用。

最近,中国农业科学院饲料研究所研究员、研究小组首席科学家王建华接受了《柳叶刀传染病》记者关于他的研究进展的采访。

耐药细菌危机需要解决

除了“超级细菌”,还有“超级细菌”!最近,华南农业大学发现了一种“超级细菌”,据报道,这种细菌携带一种杂交质粒,对碳青霉烯类和大肠杆菌素都有耐药性。后者一直被认为是人类抵抗细菌的“最后防线”。

随着“超级细菌”的发现,抗性细菌的阵容越来越强大。世界各国逐渐意识到抗生素的滥用和抗药性细菌的出现正在成为世界面临的严重危机。

特别是今年,这个问题引起了前所未有的关注。今年9月,杭州G20公报承诺“谨慎推广使用抗生素”;同月,出席联合国大会的193个成员国签署了一项声明,承诺加强对抗生素的控制。 8月,中国卫生计划委员会和14个部门发文要求全社会共同采取行动,遏制抗药性的发展。

除了政策强化监督外,从技术上讲,寻找替代品也是减少抗生素使用的一个想法。目前,抗生素替代品的开发正成为生物医学领域的一个优先事项。其中,抗菌肽已成为抗生素替代品的“希望之星”,因为它们对细菌具有广谱和高效的杀菌活性,并且不能产生抗药性。

根据这些数据,在1980年,瑞典科学家首先在家蚕蛹中诱导了具有抗菌活性的肽。从那时起,科学家们发现并分离出具有抗菌活性的多肽,这些多肽来自细菌,真菌,两栖动物,昆虫,高等植物,哺乳动物甚至人类。

“抗菌肽是一种具有生物活性的小分子多肽,是生物先天免疫系统的重要组成部分。它们来源广泛,具有广谱的抗菌作用。细菌不易产生耐药性。”王建华告诉《中国科学报》记者。

在国家农业科技创新项目,“863”计划,国家科技支撑计划和自然科学基金的不断支持下,王建华带领研究团队抗击革兰氏阳性菌抗菌肽,抗-Gram-阴性细菌抗菌肽,Lfcin及其一系列研究已经对衍生肽的分子结构,基因表达,杀菌性能和杀菌机制进行了研究。

是传统抗生素的理想替代品

11年前,菌丝体的发现让人眼前一亮。 2005年,科学家们首先从北欧松林表面生长的腐生菌中分离出一种防御素菌丝体,通过阻止细菌细胞壁合成阻止细菌生长,对抗革兰氏阳性菌(如葡萄球菌,链球菌) ,肺炎球菌等具有很强的防御作用。

杀菌素衍生物NZ2114是通过高通量突变优于亲本肽的衍生肽,其对金黄色葡萄球菌的抗菌活性显着提高,比母体肽高30倍以上。为了进一步提高NZ2114对金黄色葡萄球菌(以下简称金黄色葡萄球菌)的抗菌活性,特别是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(以下简称MRSA)的抗菌活性,王建华团队进一步修饰NZ2114获得突变体MP1102。

实验表明,MP1102的MRSA抗菌活性是NZ2114的15倍。例如,如果MP1102以5mg/kg,10mg/kg和20mg/kg的浓度处理金黄色葡萄球菌感染的小鼠,它可在12小时内杀死90%的金黄色葡萄球菌。

同时,MP1102还具有抗产气荚膜梭菌的抗菌活性,可引起各种疾病,如气性坏疽和食物中毒。 “机制研究表明,MP1102具有针对产气荚膜梭菌的双重杀菌机制,可破坏细胞膜并干扰细胞内DNA。”王建华说,与细菌素,NZ2114和芽孢杆菌肽,金霉菌相比,与其他抗生素如维吉尼亚霉素相比,MP1102对产气荚膜梭菌具有优越的抗菌活性。

从那时起,该团队在菌丝体序列中引入了净正电荷和疏水性氨基酸,并设计了抗菌肽MP1106,使其对金黄色葡萄球菌的活性提高了近40倍。为了改善菌丝体的杀菌靶向,研究小组将金黄色葡萄球菌信息素与myceliomycin联系起来,构建了金黄色葡萄球菌靶向的抗菌肽。结果表明,靶向抗菌肽对靶细菌具有特异性杀菌作用,对其他益生菌如芽孢杆菌,变形链球菌和粪肠球菌均无抗菌活性。

不仅如此,王建华团队还建立了菌丝体NZ2114,MP1102和MP1106的高效生产系统,以实现该系列的高效分泌,产量为748 mg/L,2390 mg/L和695 mg/L,分别。 2134 mg/L,相同类型抗菌肽表达的最高值。

该团队的工作引起了国际同行的关注。共有24位欧美学者今年发表了《中国科学报》联合评论,该团队参与开发的真菌防御素抗菌肽被列为“传统抗生素的理想替代品”。

预计发展前景

11月16日,在深圳举行的第18届中国国际高新技术成果交易会上,王建华团队开发的“革兰氏阳性细菌新抗菌肽制剂”项目获得优秀产品奖。

抗菌肽工业是一个新兴的生物技术产业。长期以来,由于抗菌肽种类繁多,种类多,结合低分子量和低天然含量,难以分离纯化,化学合成成本高。建立转基因高效低成本生产迫在眉睫。办法。王建华团队的工作在抗菌肽产品设计和低成本生产等一系列瓶颈技术上取得了突破。

德国抗菌微生物学研究的代表Tanja Schneider认为,该团队针对革兰氏阳性球菌开发的真菌防御素抗菌肽的高效生产平台具有成本低,操作简便,产量高的优点。具有发展前景。

王建华向记者透露,MP系列的几个品种已完成试点,具有工业化水平,开展了一些评估试验,并拥有自主知识产权。

除了一系列关于真菌防御素研究的工作外,王建华团队还在果冻肽及其衍生肽,Lfcin及其衍生肽的分子结构,重组表达,杀菌特性和杀菌机制等领域进行了不断的研究。例如,王建华团队根据海鲷肽3的衍生肽NZ设计了衍生肽N2和N6。与亲本肽相比,N2和N6显着提高了对革兰氏阴性病原体的抗菌活性,并具有强大的环境稳定性。同时,该团队还成功获得了活性重组抗菌肽。

王建华说,抗菌肽具有促进畜禽生长和治疗疾病的作用。它们是无毒,无害且无残留的绿色产品,预计可替代抗生素。 “抗菌肽饲料添加剂的产业化以及猪,鸡和鱼等饲料的推广和应用对于减少传统饲料抗生素的使用和抑制致病菌的抗性非常有意义,”他说。

抗菌肽创始人之一Michael Zasloff在今年出版的专着中对中国科学家的研究给予了高度评价。他说,王建华团队和其他两种抗菌肽开发的真菌防御素很可能成为抗菌肽成功进入临床治疗领域的三个“第一批毕业生”。