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如果溶酶体不能正常工作废物就会堆积并杀死神经细胞

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2019-11-16浏览次数:914

多年来,美国科罗拉多州的一对夫妇一直在寻找为什么他们活泼开朗的小女儿越来越难以走路,说话和看。 2016年12月,Julia Vitarello和Alek Makovec得知这名6岁女儿Mila Makovec几乎肯定患有拜仁病。这是一种遗传性致命的神经退行性疾病。现在,Mila正在使用一种针对其特定致病性DNA突变的药物,似乎已经阻止了疾病的进展。

最近,在美国人类遗传学会年会上,研究人员讲述了这个故事,并说在不到一年的时间里,他们对Mila的基因组进行了测序,并制作了一种合成RNA分子来帮助她的细胞。忽略她的遗传缺陷并产生所需的蛋白质。他们说同样的步骤可以帮助其他因单个基因发生独特突变而生病的人。

“这非常令人兴奋,”德克萨斯大学西南医学中心基因治疗研究员史蒂文格雷说,他没有参与这项研究。 “这是个性化医疗在实践中如何发挥作用的一个很好的例子。”

据估计,在美国,每10万新生儿中有2至4人患有贝敦病。患者的溶酶体,即从细胞中去除废物分子的酶填充囊,存在问题。如果溶酶体不能正常工作,废物会积聚并杀死神经细胞,导致青春期脑损伤和死亡。

当Mila的医生对其基因组中的蛋白质编码部分进行测序时,他们发现了一个名为CLN7的基因拷贝中的一个错误,该基因编码的蛋白质可能有助于分子溶解。酶的膜。 CLN7的两个副本(一个来自母亲,一个来自父亲)有突变导致了这种疾病,但Mila只有一份来自父亲的副本。

Mila的医生想要仔细检查她的整个基因组,以确认她是以CLN7的形式患有Benton病。但很少有临床实验室提供这种更昂贵的分析。此外,完成此类工作的时间至少为4个月,在此期间,Mila的病情将继续恶化。

2017年1月的一个晚上,波士顿贝斯以色列女执事医疗中心的医生Cindy Lien在Facebook的一个小组中看到了一条消息:Mila家族的一位朋友发布消息称,Mila需要快速对整个基因组进行测序。

Lien告诉她的丈夫,哈佛大学附属波士顿儿童医院的神经科学家和神经遗传学家Timothy Yu,他的工作涉及对自闭症患者基因组进行测序。 “让我们帮助她,”余说。

一个月后,Yu的实验室获得了Mila的全基因组结果。标准分析没有发现新问题。然而,Yu的研究小组指出,其母体CLN7基因的非编码部分与正常的CLN7基因序列不一致。

到4月份,测试显示有大约2000个碱基的DNA片段。这是一种称为反转录转座子的短DNA序列,可以在基因组周围跳跃。当CLN7基因转录成RNA时,这种额外的DNA导致错误。因此,Mila的CLN7基因拷贝产生了一种短的,无用的溶酶体蛋白。

Yu决定尝试一种名为反义寡核苷酸的新药。它与有缺陷的RNA结合,隐藏后者,并诱使细胞产生正常蛋白质。研究人员设计了一种与Mila中的ClN7突变相匹配的反义寡核苷酸,并在其细胞中起作用,同时找到了一家生产的公司。截至2017年12月,Yu的团队为Mila生产了一种名为Milasen的药物。

Yu回忆说,今年1月,美国食品和药物管理局批准了一项单一案件审判。 “我们深呼吸并开始了。”研究人员在理想情况下将少量米兰森注入Mila的脊髓液中。接下来,它将进入Mila的大脑并修复她的神经元,然后每两周添加一剂。

这种药似乎是安全的。虽然Yu团队没有生化证据证明Mila的神经细胞正在为CLN7基因制造蛋白质,但她的一些症状已逐渐缓解。最明显的变化是她目前的癫痫发作较少而且较轻:他们每天出现20至30次,持续时间长达2分钟;现在,每天只需5到12次,持续几秒钟。

Mila现在回到了她在科罗拉多州的家,仍然看不到,不能说话,需要帮助走路。但余说,“她在临床试验中看起来非常稳定。”她的母亲注意到Mila的腿和躯干开始有力量,可以更好地吞咽食物,并且看起来更加警觉。“对我来说这是一个巨大的变化。”她说,Mila“可能有第二次生命机会”是“令人难以置信的”。

Yu不知道开发这种治疗会花多少钱,Mila将继续每三个月接受一次治疗。然而,通过Mila Miracle Foundation,Yu的研究支持以及波士顿儿童医院的筹款活动,她的治疗费用基本上已经足够。

Yu估计,10%至15%的患有Bedden病和其他遗传性疾病的患者有类似的罕见突变,这些突变涉及一个可以在确定后使用的误读基因。定制的反义药物很快被锁定。该团队正在研究治疗某些遗传性神经退行性疾病的相同策略。 “我认为这确实开辟了一种适用于其他遗传性疾病的方法。”Yu说,在科罗拉多州的几年里,美国一直在寻找为什么他们活泼开朗的小女儿走路,说话和看东西更多而且更难。 2016年12月,Julia Vitarello和Alek Makovec得知这名6岁女儿Mila Makovec几乎肯定患有拜仁病。这是一种遗传性致命的神经退行性疾病。现在,Mila正在使用一种针对其特定致病性DNA突变的药物,似乎已经阻止了疾病的进展。

最近,在美国人类遗传学会年会上,研究人员讲述了这个故事,并说在不到一年的时间里,他们对Mila的基因组进行了测序,并制作了一种合成RNA分子来帮助她的细胞。忽略她的遗传缺陷并产生所需的蛋白质。他们说同样的步骤可以帮助其他因单个基因发生独特突变而生病的人。

“这非常令人兴奋,”德克萨斯大学西南医学中心基因治疗研究员史蒂文格雷说,他没有参与这项研究。 “这是个性化医疗在实践中如何发挥作用的一个很好的例子。”

据估计,在美国,每10万新生儿中有2至4人患有贝敦病。患者的溶酶体,即从细胞中去除废物分子的酶填充囊,存在问题。如果溶酶体不能正常工作,废物会积聚并杀死神经细胞,导致青春期脑损伤和死亡。

当Mila的医生对其基因组中的蛋白质编码部分进行测序时,他们在一个名为CLN7的基因拷贝中发现了一个错误,该基因编码的蛋白质可能有助于分子穿过溶酶体膜。 CLN7的两个副本(一个来自母亲,一个来自父亲)有突变导致疾病,但Mila只有父亲的副本有缺陷。

Mila的医生希望仔细检查她的整个基因组,以确认她患有CLN7形式的Beton病。但很少有临床实验室提供这种更昂贵的分析。此外,Mila的病情将在至少四个月的时间内继续恶化。

2017年1月的一天晚上,波士顿Beth Israel Deaconess医疗中心的医生Cindy Lien看到一个Facebook小组的消息,Mila家的一位朋友发布消息称Mila需要快速测序整个基因组。

Lien告诉她的丈夫,Timothy Yu,他是哈佛大学附属波士顿儿童医院的神经科学家和神经遗传学家,讲述了他为自闭症患者进行基因组测序的工作。 “让我们来帮她吧。”俞说。

一个月后,Yu的实验室获得了Mila的所有基因组结果。标准分析中未发现新问题。然而,Yu的团队注意到她母亲的CLN7基因的非编码部分与正常的CLN7基因序列不一致。

到4月份,测试结果显示,大约2,000个碱基的DNA片段落在那里,,一个短的DNA序列,称为反转录转座子,可以在基因组周围跳跃。当CLN7基因转录成RNA时,这种额外的DNA导致了错误。因此,Mila的CLN7基因拷贝产生了一种短暂的,无用的溶酶体蛋白。

Yu决定尝试一种名为反义寡核苷酸的新药。它与有缺陷的RNA结合,隐藏后者,并诱使细胞产生正常蛋白质。研究人员设计了一种与Mila中的ClN7突变相匹配的反义寡核苷酸,并在其细胞中起作用,同时找到了一家生产的公司。截至2017年12月,Yu的团队为Mila生产了一种名为Milasen的药物。

Yu回忆说,今年1月,美国食品和药物管理局批准了一项单一案件审判。 “我们深呼吸并开始了。”研究人员在理想情况下将少量米兰森注入Mila的脊髓液中。接下来,它将进入Mila的大脑并修复她的神经元,然后每两周添加一剂。

这种药似乎是安全的。虽然Yu团队没有生化证据证明Mila的神经细胞正在为CLN7基因制造蛋白质,但她的一些症状已逐渐缓解。最明显的变化是她目前的癫痫发作较少而且较轻:他们每天出现20至30次,持续时间长达2分钟;现在,每天只需5到12次,持续几秒钟。

Mila现在回到了她在科罗拉多州的家,仍然看不到,不能说话,需要帮助走路。但余说,“她在临床试验中看起来非常稳定。”她的母亲注意到Mila的腿和躯干开始有力量,可以更好地吞咽食物,并且看起来更加警觉。“对我来说这是一个巨大的变化。”她说,Mila“可能有第二次生命机会”是“令人难以置信的”。

Yu不知道开发这种治疗会花多少钱,Mila将继续每三个月接受一次治疗。然而,通过Mila Miracle Foundation,Yu的研究支持以及波士顿儿童医院的筹款活动,她的治疗费用基本上已经足够。

Yu估计,10%至15%的患有Bedden病和其他遗传性疾病的患者有类似的罕见突变,这些突变涉及一个可以在确定后使用的误读基因。定制的反义药物很快被锁定。该团队正在研究治疗某些遗传性神经退行性疾病的相同策略。 “我认为这确实开辟了一条可以应用于其他遗传疾病的道路,”余说。