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ALS中的神经元死亡比以前认为的更复杂

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2019-11-21浏览次数:1520

布朗大学的研究人员发现了关于肌萎缩侧索硬化症(ALS)进展的新线索,这是一种令人惊讶的常见疾病,可导致运动神经元控制自由肌肉死亡,例如参与行走,说话,咀嚼或呼吸肌肉的运动神经元。由布朗神经科学教授Anne Hart领导的一个研究小组发现,死于患者的两种不同类型的运动神经元可能以不同的方式死亡 - 这是对疾病和最终治愈的重要见解。他们的工作于10月8日星期一发表在PLOS Genetics期刊上。

ALS的特征在于脊柱中运动神经元的退化,其直接控制肌肉运动。但在一些患有肌萎缩侧索硬化症的人中,大脑中指导这些脊髓运动神经元的神经元也会死亡。目前尚不清楚为什么两种类型的神经元在一些ALS患者中受到影响,而另一些则不然。布兰肯尼脑科学研究所的研究员哈特说:“我们的研究结果表明,一些肌萎缩侧索硬化症患者大脑中谷氨酸能神经元死亡的可能性与脊髓神经元不同。”在此之前,我们都假设两个神经元都以完全相同的方式死亡。“哈特说,这可能是重要的 - 这是未来治疗脊髓神经元可能无法治愈所有ALS患者的第一个线索,因为它们不会有助于影响大脑中的神经元。

虽然许多ALS病例没有明确的遗传成分,但大约1%的ALS患者有SOD1突变,这是一种参与自然发生的自由基从氧化应激中分解的蛋白质。 Hart的团队准确而有选择地设计了C. elegans,一种透明的蠕虫,只要它是一根针 - 所以蠕虫的SOD1基因含有突变,例如那些患有ALS的突变。结果可以解释为什么只有脊髓神经元受到某些人的影响,而脊柱和大脑中的神经元会死于其他人。需要更多的研究来确定蠕虫的发现是否适用于哺乳动物的大脑,并更好地理解为什么神经元在ALS患者中会降解。 “当然,我们无法在蠕虫中证明这一点,”哈特说。 “但它开辟了观察ALS的全新方式。”

特定的神经元死亡

Hart Labs开发新ALS模型的工作是一项长期努力。七年前,博士后研究员Jill Yersak开始将不同的ALS突变设计成蠕虫。哈特说,蠕虫神经元与人类神经元非常相似,价格更便宜,并且比小鼠或其他哺乳动物更快地产生结果。该项目由研究生Saba Baskoylu完成。然后,布朗团队进行了广泛的测试,以了解不同患者版本的SOD1蛋白如何影响神经元功能,运动神经元死亡和蠕虫行为。

Hart的团队发现,四个患者的基因突变导致氧化应激后的神经变性,这是一种类似于人体脊柱神经元的神经元,可能通过增加正常蛋白质不会发生的有毒蛋白质的积累。然而,两名患者的基因突变也导致不同类型神经元的退化 - 类似于人脑中的神经元 - 部分原因是突变蛋白在氧化应激过程中不再正常运作。 Hart表示其他类型的神经元在新的ALS模型中是健康的,即使在氧化应激后也是如此,这与ALS患者神经元死亡的特异性非常相似。相比之下,之前的蠕虫模型并不是非常具体 - 几乎任何蠕虫神经元都可能被患者版本的SOD1杀死。

精确的蠕虫模型

这些早期蠕虫模型是通过向蠕虫添加额外的患者疾病基因拷贝然后表达高水平的患者版本的SOD1而制成的。现在,由于像CRISPR/Cas9这样的新基因工具,直接编辑蠕虫和其他动物的基因是经济可靠的。哈特说,这使科学家能够生成更准确的模型,而不仅仅是添加额外的基因拷贝。 Hart的目标是更准确的疾病模型,允许她的团队通过使用这些工具在蠕虫标准“蓝图”中更改SOD1蛋白的“字母”来研究ALS中最早的事件。蠕虫应该具有正常量的蛋白质而没有额外的基因拷贝。

该团队完成了他们的目标,发现谷氨酸能神经元 - 类似于人脑中受ALS影响的神经元 - 和胆碱能神经元 - 类似于脊髓神经元 - 在蠕虫中不会降解。相同。他们将对这些蠕虫模型进行更多研究。 “我们现在可以使用这些新的ALS模型来寻找我们可以用来阻止蠕虫中神经变性的其他蛋白质和基因,”Hart说。她计划使用这些模型来测试许多不同的小分子,寻找潜在的治疗方法,并寻找其他使神经变性失活的基因。然后,包括其他布朗实验室合作者在内的合作者可以在小鼠或人类细胞培养物中测试这些基因,希望能帮助ALS患者。 “ALS很复杂,你可以看到为什么每个人都需要一段时间来弄清楚发生了什么,”哈特说。