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Nature专栏评述:再定位药物

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2019-12-27浏览次数:1032

关于重新定位的药物,你可能有点奇怪,但“旧药用于新用途”的概念已经存在了很长时间(值得注意的是,“重新定位药物”并不完全等同于“旧药”。文章认为每个人都可以理解)。例如,最初用于心绞痛的西地那非成为伟哥,这是一种着名的药物,年销售额近20亿美元用于治疗勃起功能障碍。最初用作化疗药物的叠氮胸苷用作抗HIV药物。 Proscar是一种最初用于治疗前列腺癌的药物,而Rogaine是一种治疗高血压的药物,被用作抗脱发药物。例如,去年的Cell Reports报道了抗真菌药物伊曲康唑(ITZ)。 )可以作为广谱肠道病毒抑制剂[1]。今天的故事变得越来越普遍,工业界和学术界都越来越重视用已知药物重新定位新目标。最近,自由撰稿人尼古拉诺森戈(Nicola Nosengo)在自然杂志“你能教老药新技巧吗?”中讨论了重新定位药物的利弊。 [2]。

图片来源:Serge Bloch

从产业角度来看,重新定位药物研发的崛起的真正力量自然是金钱问题。一般来说,新药上市需要13 - 15年,平均研发资金需要20至30亿美元。然而,自从20世纪70年代沙利度胺事件发生以来,新药研发的投入产出比越来越高(Eroom定律如下图所示)。在这种环境下,近几十年投放市场的3000多种药物以及在临床试验中被粉碎的活性化合物已成为重新定位待开发药物的原始场所。大多数这些药物或活性化合物可以直接跳过临床使用。第一阶段,大大降低了研发成本,以及后期副作用的风险也相对较低。据估计,这种重新定位药物的平均研发成本仅为传统方法的1/10(约3亿美元),开发周期可缩短至一半(6。5年)。

图片来源:J。W. Scannell等。 Nature Rev. Drug Discov。11,191-200(2012); CyThera Pharmaceuticals

一些数据更具说服力:2016年,平均每月发布30篇关于药物重新定位的论文,每月发布,是2011年的6倍;平均每年建立3-4家专注于药物重新定位的制药公司;进入审查阶段的重新定位药物估计将增加到新批准药物的1/3。着名医学研究智囊团FasterCures的高级研究员Bernard Munos认为,可以重新安置的上市药物约占75%。但是,由于临床II期和III期一般要消除40%-68%的药物,而专利到期所造成的经济障碍也会使制药公司停止,因此实际数量要少得多。前辉瑞研发部门负责人约翰拉马蒂纳认为,可行性没有问题,并不意味着它可以为公司赚钱。

那么重新定位药物的来源是什么?由于其高安全性和高知名度以及低价格,仿制药首先被用于重新定位药物开发。更具吸引力的是,FDA允许这种重新定位药物申请新专利或3年。独家上市许可证。 Biovista是一家新成立的重新定位药物开发公司,它基于对科学论文和专利文献的大数据分析,建立了各种疾病的细胞通路网络,并绘制已知药物及其分子作用机制及其遗传关联图。 “药物与疾病相关的越多,成为重新定位药物候选药物的可能性就越大。”基于这一理论,该公司发现在俄罗斯上市的抗抑郁药pirlindole可能是多发性硬化症的潜在治疗方法。药物,小鼠模型已经证明该药物可以延缓疾病的进展。该药目前已注册为专利。

发现重新定位药物的另一种方法是基于临床医生的观察实践。以色列Ariel大学教授Moshe Rogosnitzky领导建立了世界上第一个重新定位药物研究中心,他认为每种已知药物的新用途大约有20种,其中三分之二被发现并应用由药剂师。但是这些应用并不广为人知,因为临床医生很难公布这些结果。该研究中心计划于明年7月对最初用于心绞痛的双嘧啶胺进行重新安置研究。新用途是治疗眼疾。 (这无法提醒小编,去年英国的一些医生呼吁使用罗氏的抗癌药物阿瓦斯汀来治疗退行性眼病[3])

最后,已经通过临床I期但在临床II期死亡的活性化合物也是重新定位药物的重要资源。然而,这些化合物通常很难被公司外的研究人员找到。在大多数情况下,制药公司不会召开特别会议来放弃化合物。一家名为HM Pharma Consultancy的公司于2000年在维也纳成立,现在专注于寻找这种早期残疾的活性化合物。英国医学研究委员会(MRC)和美国国立卫生研究院的国家转型科学促进中心(NCATS)也在寻求与寻求学术水平重新定位药物研究的大型制药公司合作。英国曼彻斯特大学的科学家杰克史密斯发现,最初用于胃灼热的化合物可用于治疗慢性咳嗽。 2013年,NCATS在9项重新安置的药物研究上花费了1,270万美元,其中8项现已进入临床II期,包括最初治疗牛皮癣作为戒烟药物;用于治疗酒精中毒的失败减肥药;失败的抗癌药物用于治疗阿尔茨海默病。

当前的努力转化为未来的结果,小公司可以花费数百万美元与传统的药物掠夺者竞争。但不是每个人都对这种情况持乐观态度,新墨西哥大学的生物信息学研究员Tudor Oprea认为并非如此简单。例如,人们可以忍受拯救生命的药物的副作用,但如果药物被重新定位以治疗慢性病,其副作用也不容忽视。此外,重新定位药物开发的一个主要优点是它可以跳过临床阶段I,但如果重新设计的药物用于另一种疾病,需要增加剂量,那么有必要重新进行临床阶段I研究,然后定位药物开发将失去其成本优势。 LaMattina认为,当传统制药公司对新化合物进行筛查时,通常会筛选一系列目标。 “制药公司会忽视这些赚钱的机会吗?这太天真了,只有一个学术界不了解这个行业的运作。人们会这么认为。“(我觉得我在眨眼之间就被殴打了?模式被破坏了!)

有些人也表达了不同意见,大多数制药公司都有自己的具体方向,将药品从专业领域转移到其他领域,他们没有精力充沛或不擅长此类研究,大型制药公司更愿意共同努力解决问题。其他观点。加州大学生物信息学学者阿图尔巴特认为,重新定位药物研究是新药开发的补充,而不是替代。 “现代医学使人们意识到同一种疾病可能有许多亚型,大多数制药公司都没有能力处理所有亚型。”

从长远来看,重新定位药物的研发肯定会影响传统医药公司,但小编认为,对于起步较弱的中国制药企业来说,这确实是一个新的想法。