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晶体清晰的关键神经元受体视图为新的靶向药物打开了大门

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2020-01-21浏览次数:1585

在大脑发育过程中,数十亿神经元神经细胞必须在大脑中找到准确的通路,形成数万亿个神经回路,

让我们享受认知,感官和情绪健康。为了达到这种非凡的精确度,迁移神经元使用特殊的蛋白质受体来感知它们周围的环境,并指导将这些神经元及其长的延伸保持在正确的路径并避免错误转弯的方式。这些神经元指导蛋白质中罕见的缺陷,可导致严重的神经系统疾病,如共济失调和癫痫。

在Cell发表的一项新研究中,Bar-Ilan大学的研究人员和合作者报告了他们发现的错综复杂的分子机制,允许受体“Robo”对其环境中的信号做出反应,同时避免可能导致有害结果的过早活动。

控制神经元指导的最重要的蛋白质信号系统之一包括细胞表面受体“Robo”及其同源外部指导“Slit”。缺乏任何这些蛋白质可导致大脑结构和功能的缺陷。例如,他们的缺席会损害大脑在胼call体上形成正确连接的能力。胼call体是一个区域,其中两个大脑半球的神经元延伸通过支配神经元的身体两侧,这是双侧生物的基础。属性。

“Slit和Robo在整个进化过程中都是高度保守的,几乎可以在所有具有神经系统的动物身上识别出来,从线虫的线虫数量可达1毫米,突出了它们的重要性,”Yarden Opatowsky教授解释说。米娜结构生物学实验室主任和以色列巴伊兰大学的Everard Goodman生命科学学院。使用X射线晶体学,Opatowsky,研究生Reut Barak及其同事和合作者确定了Robo的几种原子结构。 “我们花了六年时间才得到理想的结构,但这只是我们研究的第一阶段,”Opatowsky说。这些结构很好地表明两个Robo受体如何形成二聚体以及它们的二聚化界面是如何被阻断的。 “这导致了实验室经理博士。

机器人激活的综合模型

自从20年前发现它们以来,在理解Slit-Robo的功能及其在大脑和中枢神经系统之外的发育反应方面取得了很大进展。然而,科学家们仍然不完全了解Slit如何激活Robo以及没有Slit就没有激活Robo。在新的晶体学观察之后,Opatowsky团队开发了一种新的生化分析方法,用于在培养细胞中表达时监测Robo二聚化。通过这种方式,他们证实了Robo的寡聚状态自我控制的结构模型,并且还表明其他密切相关的受体实际上存在相同的机制。但新模型是否适用于真实的生物系统? Opatowsky解释说:“在这里,我们通过检查特定神经元类型的命运采取了简化的方法。在进化过程中,Robo和Slit重复多次,这个过程导致人类和小鼠有四个Robo基因和三个Slits,每个都有自己的特殊属性,但保留了相当多的冗余。我们认为,如此高水平的Robo和Slit冗余我们在生物学方面的实验可能会改变为遗传“蛇”的成像,并且敲除Robo或Slit的副本将通过另一个副本的上调来补偿。幸运的是,对我们来说,小型线虫只有一个机器人。而Slit,之前的功能是Slit和Robo功能,这使它成为我们的理想选择。人类和秀丽隐杆线虫之间的进化距离大约是5亿年,然而,我们进行的所有实验都指向类似的Robo分子机制。“

Robo是一个有吸引力的药物目标

当Robo和Slit没有正确表达时,它们参与各种发育和慢性病症的发展和发展,例如年龄相关性黄斑变性,骨质减少和肾病。 Slit和Robo在癌症中的参与对研究人员特别感兴趣。通常,我们的细胞依靠外部信号进行生长,分化,迁移和最终消除。这些外部信号激活细胞受体并向细胞传递正确的指令。在癌症中,一些受体被“劫持”以驱动肿瘤形成,进展和转移。在基于患者肿瘤的遗传特征的个性化癌症治疗中,药物被用于阻断这些流氓受体,从而剥夺癌细胞重要的信号传递命令并指导它们破坏。 Opatowsky说:“Slit和Robo在癌症中异常表达,长期以来被认为是治疗无法治愈的胰腺癌,皮肤癌和乳腺癌亚型的有效方法。” “然而,没有Robo引导的药物,我们认为这是由于对Robo激活和信号传导的结构和机制的理解不充分。我们的研究结果提供了设计Robo受体有效药物所需的第一个信息。特别是,晶体结构揭示了Robo表面的分子位点。当针对设计的药物时,我们可以操纵Robo来激活和抑制患者,