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研究可以深入了解太阳诱导的DNA损伤和细胞修复

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2020-02-08浏览次数:1499

由贝勒大学研究人员领导的一个研究小组发表了一篇开创性的文章,该文章提供了对动态过程的更好理解,通过该过程,阳光诱导的DNA损伤被细胞中的分子修复机器识别为需要修复。

来自太阳的紫外线是一种普遍存在的致癌物质,可对细胞DNA造成结构性损伤。主要作者,副教授Jung-Hyun Min博士说,由于DNA携带细胞功能的重要蓝图,未及时清除和恢复受损DNA可能会产生不良后果并导致人类皮肤癌。贝勒艺术与科学学院的化学与生物化学。

Min和她的团队展示了修复蛋白Rad4/XPC如何结合这种紫外线诱导的DNA损伤--6-4光产物 - 标记DNA上的受损位点,用于剩余的核苷酸切除修复准备(NER)过程中的细胞。

该研究 - “通过Rad4/XPC核苷酸切除修复复合物识别嘧啶 - 嘧啶酮(6-4)光产物的结构和机制” - 在核酸研究杂志(NAR)上作为“突破性文章”发表。

突破性文章提出了高影响力的研究,回答了核酸研究领域的长期问题和/或开辟了新的研究领域和机械假设。它们是在NAR上发表的最好的论文,占期刊论文收到的论文的1%到2%。

根据Min的说法,紫外线会通过产生称为细胞交联损伤的DNA损伤来威胁基因组的完整性。这些病变的两种主要类型是环丁烷嘧啶二聚体(CPD),其占该损伤的约70%;和6-4光产品(6-4PP),约占30%。

敏说,负责清除这些病变的细胞修复系统(NER)对6-4PP的影响比CPD快得多。这是因为激活NER的DNA损伤诱导蛋白(称为Rad4/XPC)在识别6-4PP比CPD更有效。

一旦病变被Rad4/XPC结合,它就可以通过NER途径除去。 NER适用于从酵母到人类的所有生物。 Min说,Rad4/XPC蛋白识别病变并导致识别效率差异的原因尚不清楚。

该团队首先使用一种称为X射线晶体学的技术确定了与含有6-4PP病变的DNA底物结合的Rad4蛋白的3D结构。该结构显示蛋白质向外翻转含有6-4PP的DNA部分,从而“打开”DNA双螺旋。这伴随着DNA链的严重分辨率和弯曲。

然而,敏说,直接接触蛋白质不是DNA的受损部分。

相反,蛋白质特异性结合DNA的健康位置而不是损伤。这表明蛋白质原则上可以与CPD和其他已知被Rad4/XPC识别的环境诱导的DNA损伤结合。但它并没有直接解释为什么病变之间的识别效率可能不同。

为了解决这个问题,Min随后与纽约大学的Suse Broyde博士合作,利用分子动力学计算来模拟Rad4最初锁定含有6-4PP或CPD的DNA的过程。

模拟研究表明,蛋白质很容易与6-4PP结合,在损伤部位解开,弯曲并部分“打开”DNA。然而,值得注意的是含CPD的DNA能够抵抗6-4PP易于发生的退绕和弯曲。

总而言之,该团队能够组装一个三维分子轨迹,描绘了Rad4/XPC在DNA“开放”过程中的关键步骤,并揭示了6-4PP和CPD不同鉴定背后的原因。

敏认为,这些核苷酸切除修复机制的发现可以提供超出理解紫外线诱导的损伤的益处,因为NER也是修复大多数环境诱导的DNA损伤的重要方法 - 包括工业污染物,香烟烟雾,甚至一些化疗药物。

“NER的标志是它可以修复非常广泛的DNA损伤。这对我们的基因组如何免受环境造成的DNA损伤非常重要,”Min说。

“虽然已知这种Rad4/XPC蛋白质在确定6-4PP几十年方面非常有效,但没有结构可以显示它如何真正与病变结合,以及为什么识别与CPD等病变相比如此有效,”她说过。 “基本上,我们的研究很好地填补了这个缺失的空白,并详细说明了该机制必须具备的内容。”

虽然这项研究显示Rad4/XPC如何与DNA双链体的损伤结合,但是仍然不知道蛋白质是否位于称为染色质的细胞组织的紧密组织中。