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从四个方面谈国内制剂类药品申报上市情况

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2019-09-17浏览次数:1524

本文主要介绍了阿司匹林和质子泵抑制剂(PPI)复方制剂的背景,Yosprala的开发和销售,其他阿司匹林和PPI的联合制剂,以及国内上市申请。

阿司匹林和PPI组合制剂的背景

阿司匹林,也称为乙酰水杨酸,最初由德国化学家Felix Hoffmann博士于1897年合成。它是一种典型的非甾体抗炎药,其疗效主要与剂量有关。当血小板被激活时,细胞内钙离子浓度增加,细胞膜磷脂释放花生四烯酸,其被转化为血栓素A2(TXA2)和前列环素(PGI2,分别通过环加氧酶(COX)。胃粘膜保护剂)。 TXA2是血小板释放和聚集的诱导物。研究表明,阿司匹林抑制花生四烯酸转化为TXA2所需的剂量约为抑制花生四烯酸向PGI2转化的剂量的1/10,因此可以抑制小剂量的阿司匹林。 TXA2的生成。

阿司匹林可以在抑制COX的同时减少PGI2的产生。尽管小剂量阿司匹林对PGI2的影响较小,但长期服用阿司匹林仍会导致胃肠道疾病,尤其是患有既往胃肠道疾病的患者。大。

2008年,美国专家共识小组专注于降低抗血小板治疗(包括阿司匹林)和非甾体类抗炎药引起的胃肠道疾病风险的有效方法。 PPI治疗被认为可以降低上述所有风险,并被提倡作为保护胃肠道的战略指南之一。

在美国心脏病学会和美国心脏协会最近发布的一份指南中,医学专家重申了每天服用阿司匹林预防和治疗心脑血管疾病的重要性。但是,每天服用阿司匹林会引起胃肠道不适和损伤,如胃食管反流病,胃溃疡甚至胃肠道出血。因此,一些服用阿司匹林长时间预防血栓性疾病的患者非常需要增加PPI药物的使用以减少胃肠道副作用。

Yosprala的开发和上市

Yosprala是目前美国FDA批准的阿司匹林和PPI的唯一组合,包括抗血小板药物阿司匹林和质子泵抑制剂奥美拉唑。 Yosprala开发了两种代码,PA-(PA-8140)和PA-。还可以看出,有两种规格,即阿司匹林/奥美拉唑:81mg/40mg和325mg/40mg。

Aralez使用专有的Intelli-COATTM系统设计Yosprala作为肠道药物,可预防心脑血管疾病和胃肠道疾病。 40毫克奥美拉唑是一种速效释放,而81毫克或325毫克阿司匹林它被设计为具有肠溶包衣的延迟释放型。奥美拉唑的快速释放旨在增加胃的pH值以保护胃肠组织区域。当胃的pH升高到5.5以上时,可以有效降低由阿司匹林溶解引起的胃溃疡的风险。

为了满足不同患者的需求,Yosprala开发了两种不同规格的阿司匹林。目前的迹象包括:

1.降低因纤维蛋白血小板栓塞引起的缺血性卒中或短暂性脑缺血(TIA)患者死亡和非致命性卒中的综合风险;

2.降低既往心肌梗死(MI)或不稳定型心绞痛患者死亡和非致死性心肌梗死的综合风险;

3.降低慢性稳定型心绞痛患者MI和猝死的综合风险;

4.对于接受过血运重建(冠状动脉旁路移植术[CABG]或经皮冠状动脉腔内成形术[PTCA])的患者,可能会出现使用阿司匹林的预期情况。

Yosprala的另一个成分,40毫克奥美拉唑,主要用于降低因年龄(≥55)或有记录的胃溃疡史而有阿司匹林相关性胃溃疡风险的患者中阿司匹林相关胃溃疡的风险。

Yosprala的FDA批准是基于两项随机,双盲,对照临床试验。患者随机分为两组,接受Yosprala(325 mg/40 mg,n=524)或肠溶阿司匹林(325 mg,n=525)。每项研究均达到其主要终点,与单独服用肠溶阿司匹林的患者相比,Yosprala组内镜下胃溃疡明显减少。此外,与肠溶阿司匹林组患者相比,Yosprala组患者由于预先指定的上消化道不良事件而停止治疗的患者也显着减少。研究期间成人中最常见的不良事件(发生率≥2%,高于325mg阿司匹林)是胃炎,恶心,腹泻,胃息肉和非心脏性胸痛。

其他阿司匹林和PPI组合制剂

除Yosprala外,目前全球有两种阿司匹林和PPI组合,包括AstraZeneca/Axanum和Takeda的Aspirin/Linelda。

Axanum于2009年4月30日向FDA提交了一份上市申请。2010年6月,它收到了FDA的全面回复,拒绝批准其上市并要求提供更多信息。同月,该公司向欧洲EMA提交了一份上市申请,并于2011年8月获准上市.Axanum是一种硬胶囊,阿司匹林和埃索美拉唑含量分别为81毫克和20毫克。适应症是:预防需要持续低剂量阿司匹林治疗的患者的血栓性心血管和脑血管事件,以及此类患者必须预防与阿司匹林相关的胃和/或十二指肠溃疡。

Takelda于2014年6月获得日本PMDA的批准,并在日本销售的阿司匹林和兰索拉唑分别为100毫克和15毫克。该产品旨在降低胃溃疡或十二指肠溃疡患者的血栓形成和栓塞风险。这些患者还具有以下条件:

1.心绞痛(慢性稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛),心肌梗死和缺血性脑血管病(TIA,脑梗塞);

2.已经进行了冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉腔内成形术。

从上面可以看出,Yosprala的规格和适应症是最全面的。

在中国提交和上市此类药物

根据这些数据,中国没有列出此类仿制药。根据应用情况,我国有7家企业申请阿司匹林/PPI复方制剂的临床应用,有3种复方制剂。其中,阿司匹林/艾美拉唑的申请人数最多,其中包括:哈尔滨科信碧成药业科技发展有限公司,江西石梅药业有限公司,北京天恒药业研究院,江苏豪森药业有限公司。天津市汉康医药生物科技有限公司有一家阿司匹林/奥美拉唑和阿司匹林/兰索拉唑生产商,分别是:北京汉美药业有限公司和成都圣迪药业有限公司。北京汉美药业有限公司除外。 1.5类声明,其余均为3.2类声明。然而,遗憾的是,所有上述制造商的临床应用尚未得到批准。似乎阿司匹林/PPI化合物制剂在中国上市需要很长时间。