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走出青蒿素人工合成窘境

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2019-11-15浏览次数:711

中国面临全球青蒿素原料供应压力,世界前沿的合成技术难以实现工业化。为了摆脱“喂养国”的被动地位,中国科学家正在努力工作

2015年诺贝尔生理学或医学奖为原始中药青蒿素带来了光环。然而,这种被中国人自豪地称为“中草药”的青蒿素也给中国带来了一些压力和尴尬。

据报道,在全球青蒿素大宗公共采购市场,50%的份额被印度仿制药集团的突然出现带走,欧洲制药集团的市场份额迅速回落至不足30%,而中国已经缩小到不到5%。与此同时,中国是世界上最大的青蒿素生产材料供应商。

一方面,中国青蒿素供应的压力持久;另一方面,市场份额正在萎缩,合成青蒿素的工业化已不再可行。在困境中,一群中国科学家正在探索工业化合成方法,希望找到一种新方法,使中国不仅仅是一个“喂养国”。

青蒿(Artemisia annua L。)供应不足。

根据世界卫生组织的统计,世界上约有40%的人口受到疟疾的威胁。每年有3.5亿至5亿人感染疟疾,110万人死亡,每天有3,000名儿童因疟疾而死亡。

然而,青蒿素抗疟药供不应求。 “每年,青蒿素的国际市场约为180吨。即便如此,还是有很多人需要它,“上海交通大学化学化工学院教授张万斌在接受《中国科学报》采访时说。

目前,青蒿素的生产依赖于植物提取,其来源主要依赖于中国。 “世界上70%的青蒿素原料都来自中国。”中国科学院化学研究所研究员罗三忠告诉记者。青蒿作为青蒿素生产的原料,广泛分布于中国各省。青蒿在不同地区种植,青蒿素含量也会有所不同。在重庆武陵山区种植的青蒿(Artemisia annua L.),湖南和贵州的叶片中青蒿素含量相对较高。中国重庆,甚至享有“青蒿之乡”的美誉,是世界上最重要的青蒿生产基地,也是世界上高含量青蒿素的丰富区域,平均青蒿素含量可达8‰。

然而,依靠植物提取的生产方式给中国的原料供应带来了巨大的压力,也使青蒿素的市场稳定性变差。

“市场波动和气候变化与青蒿的价格密切相关。如果青蒿的气味昂贵,第二年就会有更多的人。经过更多的物种,青蒿更便宜,没有人长大,所以价格开始再次提高。如果疟疾爆发,供应将会短缺,“张万斌说。

综合困难

与植物提取相比,科学家们已经开始考虑依靠人工化学方法合成青蒿素,因此青蒿素的产生不再依赖于一年生青蒿来确保稳定供应。然而,到目前为止,这个想法还没有完全实现。

罗三忠说,目前合成的青蒿素主要有两种生物发酵和化学合成方法。在国际上,我们现在非常关注青蒿素的生物发酵生产。盖茨基金会也特别支持这项研究。然而,生物发酵的问题在于它只能生产青蒿酸,从青蒿酸到青蒿素的最后步骤仍然具有挑战性。

自20世纪80年代以来,中国一直专注于青蒿素的化学合成。 1984年初,中国科学院院士周伟山带领研究人员实现了青蒿素的人工全合成。 1987年,青蒿素的全合成获国家自然科学奖二等奖。令人遗憾的是,结果尚未实现工业化生产,这是几乎所有青蒿素人工合成所面临的两难困境。

可以说,人工合成的难点在于工业化;工业化的难度在于成本。 “到目前为止,大多数现有的合成方法尚未实现工业化,因为合成路线中使用的化学试剂相对昂贵,或合成效率相对较低。”张万斌说。

在全球范围内,能够实现合成青蒿素工业生产的公司只是法国公司赛诺菲。 “该公司已建立了一条小型生产线。由于青蒿提取方法成本高,其目的只是为了平衡和稳定市场,补充植物提取物而不是取代植物提取物来生产青蒿素。“张万斌说。

最接近工业化的研究

据报道,赛诺菲使用美国授权的酵母工程菌来生产青蒿酸。截至2012年底,它生产了39吨,相当于转换为青蒿素后的4千万抗疟药。然而,“将青蒿酸转化为青蒿素抗疟药”远非简单。

中国科学院上海有机化学研究所研究员徐兴祥在接受《中国科学报》采访时说:“青蒿素是一种含有过氧基的倍半萜烯内酯化合物。这种稀有的过氧化物在内部被固定成两种类型。碳的水平成为“桥梁”。显然,这种奇特结构的完全合成极具挑战性。“

张万斌说,构建过氧链的过程需要产生单线态氧,但大多数技术都是通过催化剂和光来产生单线态氧。如果光线弱或不能吸收,则不会产生高浓度的单线态氧,反应速率会降低。赛诺菲允许反应溶液通过管然后照射玻璃管,这提高了反应效率但增加了成本。

自2005年以来,张万斌带领团队减少青蒿酸以获得二氢青蒿酸,然后使用自身开发的特定催化剂,通过常规反应装置无需照明即可方便有效地获得二氢青蒿酸。二氢青蒿酸过氧化物。然后,通过诸如氧化重排的化学反应以高产率获得青蒿素。在7年后,2012年7月,他们开发了一种化学合成方法,该方法不需要使用光来将青蒿素的合成效率提高到60%。

“这是中国科学家在青蒿素高效人工合成领域取得的重大进展,这可能将青蒿素的大规模生产变为现实。”中国科学院院士林国强评论说。

在2012年至今的三年中,张万斌等人正在努力将这项技术用于工业化。 “我们已经完成了30升(kg)级的扩增实验,它仍然相对平稳。我们现在准备进行300升扩增试验,旨在早日实现青蒿素的合成大规模生产,使青蒿素价格低廉稳定。供应已成为现实。“张万斌说。