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抗进化药物可以减缓细菌的抗生素耐药性

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2020-07-20浏览次数:1213

现有抗生素对抗感染的失败是全世界的主要健康威胁。虽然解决耐药性的传统策略是开发新的抗生素,但更可持续的长期方法可能是防止细菌首先进化。到目前为止,这种方法的主要障碍是不清楚抗生素如何诱导新的突变。

在4月1日出版的“分子细胞”杂志上发表的一项研究中,研究人员发现抗生素诱导细菌耐药突变的一种机制会引发高水平的有毒分子 - 活性氧(ROS)的产生。此外,美国食品和药物管理局批准使用其他减少ROS的药物治疗来预防这些抗生素诱导的突变。然而,需要进一步的临床前试验来评估这些药物在抵抗抗性进化和促进动物模型中感染清除方面的有效性。

贝勒医学院的高级研究作者Susan Rosenberg说:“我们想要了解影响我们免疫系统和抗生素的进化性军备竞赛的分子机制。” “这是没有希望或确定一种基本上新的药物,以减缓细菌的进化。不是抗生素可以杀死细胞或防止其增殖,但一种减缓进化的抗进化药物,允许我们的免疫系统和药物可以对抗感染。 “

为了解抗生素如何诱导新突变,贝勒医学院的第一作者,John Pribis,Rosenberg及其团队首先将大肠杆菌暴露于低剂量抗生素环丙沙星,后者诱导DNA断裂。大约10%-25%的细胞群产生高水平的ROS,其瞬时激活显着的应激反应。

令人惊讶的是,这种压力反应允许“赌徒”亚组将DNA断裂的修复从准确改变为容易出错,从而导致新的突变,促进对以前从未遇到的抗生素的抗性。这组作者说,短赌徒小组的发展可能是一种赌注策略,可以促进新抗生素耐药性的演变,而不会对大多数细胞构成风险。

罗森伯格说:“这种特殊机制可能在喹诺酮类药物中发挥重要作用 - 喹诺酮类药物是非常广泛使用的抗生素,它们的临床耐药性非常普遍,临床上也出现了新的突变。”这也可能反映了对其他抗生素耐药性的发展,其中抗生素的主要途径是新的突变,主要途径与从其他细菌获得抗性基因的抗生素相反。“

在另一项实验中,研究人员发现暴露于降低ROS的药物依达拉奉,该药物被批准用于治疗中风和肌萎缩侧索硬化症,有效抑制压力和环丙沙星诱导的突变而不改变抗生素活性。罗森伯格说:“这些数据可用作小分子抑制剂的概念证明。这些抑制剂可与抗生素一起使用,通过防止赌徒分化而不影响抗生素活性来减少耐药性的演变。”它被批准用于人类使用,因此如果它在临床前试验中证明有用,它可以快速跟踪人体试验,因为它已知安全性。“

“像这样的药物可以与标准抗生素一起使用,以减缓阻力的进展,”她说。 “这些可以延长现有抗生素的使用范围,可以通过支持进化战争并使免疫系统受益而用作单一疗法。”

在未来的研究中,罗森伯格和她的团队将测试抗熵药物是否可以预防抗生素耐药性并改善感染病原体的动物的临床结果。他们还计划寻找其他药物目标。 “这不是应激诱变的唯一分子机制,”罗森伯格说。 “我们希望发现其他可能在理解和对抗抵抗力演变方面具有相同影响力的人。”