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celastrol如何使大脑对瘦素敏感 抑制饥饿和肥胖

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2019-09-29浏览次数:730

2015年广泛报道了Celastrol的强烈抗肥胖作用。该药物来自雷神公司的根源,它可以抑制肥胖小鼠的食物摄入量接近80%,并使体重减轻45%。 Celastrol增加大脑对瘦素的敏感性,瘦素是我们已经吃过的激素,但直到现在,没有人知道如何。在今天的天然药物研究中,由波士顿儿童医院的医学博士Umut Ozcan领导的一项研究终于解开了这个谜团。

几年前,Ozcan的团队通过筛选1000多种化合物来确定celastrol的作用。 Ozcan后来成立了ERX Pharmaceuticals,将celastrol和其他瘦素增敏剂用于临床开发;该公司目前正在进行第一阶段临床试验中的celastrol测试。新的研究表明,celastrol通过添加一种叫做IL1R1的受体,通过促炎信号通路发挥作用。该研究发现受体接受来自细胞因子白细胞介素-1的信号,并且基本上是celastrol代谢的守门人。 “如果你敲除IL1R1,那么对于celastrol的瘦素敏感和抗肥胖效应将完全消失,”该研究的高级研究员Ozcan说。

缺乏IL1R1的小鼠也丧失了celastrol的其他代谢益处,包括抑制胰岛素抵抗/2型糖尿病。

炎症好吗?

从科学的角度来看,这一发现似乎有些令人惊讶,但它与Ozcan之前的发现是一致的。发表在《自然医学》(2011年)和《细胞》(2017年)上的论文表明,炎症与肥胖之间的关系似乎比以前认识的更为复杂。炎症刺激-细胞因子的激活或炎症信号通路-被认为有助于肥胖和2型糖尿病的发展。但是Ozcan和他的同事们表明,炎症信号实际上是有益的,需要维持葡萄糖的稳态控制。事实上,瘦素本身就是一种促炎细胞因子。”“基本上,我认为炎症信号级联被错误地认为是肥胖和糖尿病研究的替罪羊,”Ozcan说。相反,我们的研究表明促炎信号通路的功能障碍可能导致肥胖和2型糖尿病的发展。问题是身体对细胞因子信号产生了抵抗,而不是细胞因子。问题:“研究人员认为,如何通过ILR1利用细胞因子信号来改变我们的新陈代谢和帮助我们减肥是可能的。

查找IL1R1

用逐步法鉴定ILR1。研究人员首先研究了celastrol是如何改变下丘脑基因表达的,下丘脑是大脑中发出瘦素信号的部分。他们创造了三个组:瘦老鼠,过度喂养的肥胖老鼠,以及由于缺乏功能性瘦素受体而肥胖的老鼠。

通过分析来自所有三组下丘脑的RNA,Ozcan及其同事归巢于一组基因,这些基因的上调或下调可合理地解释celastrol的作用。最后,他们的搜索范围缩小到仍然具有瘦素受体的肥胖小鼠中特异性改变的基因。 IL1R1升至顶峰。 IL1R1发现为治疗肥胖提供了新的潜在选择。到目前为止,Celastrol在早期试验中产生了令人鼓舞的减肥效果,但如果最终失败,现在可能还有其他方法可供探索。

“我们现在将研究IL1R1上调的原因,”Ozcan说。 “这可能会导致用于治疗肥胖和相关疾病的新分子的开发。这是了解饥饿规律的新篇章。“波士顿儿童医院内分泌学和FM柯比神经生物学中心的徐东风博士和关冬贤博士是论文。共同第一作者。该研究由波士顿儿童医院的医学系,国立卫生研究院和富达生物科学研究计划资助。 Ozcan是ERX Pharmaceuticals的创始人,股东和董事会成员。