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癌症基因图谱的发展及其意义:坏运气新希望

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2019-12-09浏览次数:810

Onclive最近邀请哈肯萨克大学医学中心John Theurer癌症中心的Andre Goy博士发表关于“癌症与基因突变和未来前景之间的关系”主题的重要文章。本文从整体上介绍了癌症与基因突变之间的关系,一些新的想法和实验进展。医疗脉冲汇编报告。

癌症是病理学和生物学的复杂多样的集合,但在遗传水平上,癌症是一种克隆过程,其中体细胞基因突变在一定程度上累积,导致正常细胞的异常生长。基因突变是DNA中单个碱基的变化,作为每个细胞复制必须支付的“税”。虽然这种随机的体细胞自发突变通常是非常低的频率,但随着时间的推移,突变在成人中非常普遍。在大多数情况下,这些基因突变是多余的或沉默的(无关紧要的突变),并且不会改变细胞行为。

相反,肿瘤源自驱动基因突变的累积效应,并且任何癌症中此类突变的数量惊人地小。也许在大多数情况下只有3到6个。原始克隆形成和进展为播散性疾病的过程被认为是一个线性过程,其中一系列获得性突变增强细胞生长优势。此类改变包括碱基对取代,小插入或缺失,染色体重排和基因拷贝数增加和减少,其可以自发发生或者从选择压力(例如,获得性抗药性)发生。

通过应用PCR扩增和常规测序(毛细管Sanger测序)的传统遗传表征研究揭示了肿瘤细胞生物学并鉴定了不同癌症亚型中的常见突变基因,但它们受到研究成本和数量的限制。正如我之前所讨论的,大规模并行高通量DNA测序技术工具的进步使得能够检测大量肿瘤样品的全面体细胞突变表征,从而阐明了潜在的新肿瘤学分类的新兴转变。特别是,全基因组测序和整个外显子测序揭示了特别意想不到的肿瘤多样性。多样性不仅发生在患者之间,也发生在同一患者中。原始克隆不仅通过线性进展发展。

虽然回顾每个肿瘤中的亚型突变远远超出了本文的范围,但很明显哪些基因突变可能是癌症发病机制的“驱动因素”以及突变基因如何影响特定肿瘤的生物学特性,它已成为肿瘤基因组学的基本挑战和未来希望。

首先,突变的数量在不同的肿瘤亚型之间变化很大。例如,儿童和血液肿瘤的突变率最低(慢性淋巴细胞白血病突变的发生率约为1/MB),而黑色素瘤和肺癌的突变率要高得多(10-15倍),这可能反映了环境诱变剂暴露的影响。暴露于致癌物质不仅会导致不同细胞之间的突变率不同,还会导致不同的突变谱,特别是错配修复基因的突变。这些因素在某种程度上可以解释为什么血液系统肿瘤,尤其是儿童肿瘤,对化学疗法比其他类型的肿瘤更敏感,并且在老年患者中也会发生类似情况。另一方面,在检查点抑制剂的时代,例如,检查点抑制剂已经应用于黑素瘤,并且已发现具有高遗传复杂性的肿瘤似乎更具免疫原性,因此对免疫疗法更敏感。

其次,偶然性,环境/行为因素和遗传易感性在肿瘤的进展中起什么作用?肿瘤组织学中最无法解释的问题之一是为什么一些组织肿瘤占人类肿瘤的大部分(例如乳腺癌,结肠癌,肺癌和前列腺癌),而一些肿瘤是罕见的,例如肉瘤。根据今年的研究报告,2,不同组织间肿瘤发生的终生风险与特定组织中正常自我更新细胞的总分裂密切相关,这些细胞通过分裂维持组织的动态平衡。这些突变很大程度上可以通过干细胞积累的分裂数来解释。干细胞分裂的数量随着年龄的增长而累积,并且这种积累与随机突变的风险相关。该研究表明,组织中癌症发病率的变化只有三分之一可归因于环境因素或遗传易感性。

毫无疑问,这一结论对互联网乃至医学领域都产生了巨大影响,因为医学领域普遍认为大多数癌症相关的基因突变来自“运气不好”,即正常的非癌症干细胞DNA复制过程中发生的随机突变。许多作者对此结论存在争议,特别是评估个别器官或组织中干细胞分裂的实际数量的难度,以及阻碍癌症预防措施发展的风险。然而,作者使用自驾游进行了一个有趣的比喻:自驾车旅行的最大影响因素是距离。 “旅程越长(即干细胞更新越多),事故风险越高”,驾驶水平越低(环境/行为因素)和汽车维护不良(遗传遗传因素)会增加发生问题的风险。路。

疾病基因突变谱的鉴定可以更好地了解患者并对其进行分层,这也是准确医疗的关键。但是这些突变通常太多或太复杂而无法预防或控制。了解这些突变的水平似乎是将它们作为治疗靶点治疗的先决条件。最近的一项研究表明3.在实验模型中,基因干预结直肠癌细胞可以将结直肠癌细胞转化为正常细胞。腺瘤性结肠息肉肿瘤抑制基因(APC)的突变发生在大多数结肠直肠癌细胞中(高达90%)。在小鼠模型中,APC基因的条件抑制可以突变广泛的癌细胞并将它们逆转为正常细胞。虽然这只是一项临床前研究,但结果非常令人鼓舞,可以应用于其他胃肠道肿瘤。

虽然有些人认为高通量方法还没有达到癌症的目的,但我坚信我们正在沐浴在一个新的曙光中,这将迎合每个人。