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专访微芯生物鲁先平:肿瘤综合治疗将成为新药研发的发展方向

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2020-01-29浏览次数:1811

编者注:

2014年12月23日,深圳Microcore生物公司是一个值得纪念的日子,这是一家拥有100多人的微型企业。新的抗癌药物Sidabenamine已获得国家食品药品监督管理局批准上市,并创造了许多历史记录,成为美国等发达国家首批授权专利。原创性医学。中国工程院院士,天津药学研究院院士刘昌孝认为,这是中国医药行业的历史性突破。

微核生物研究与开发的新药是口服,具有更多优势。成功的背后将永远充满艰辛。 2005年,微核生物面临选择发展模式的困境,难以再融资。在克服了发展的瓶颈后,创始人陆先平和他的团队终于取得了令人钦佩的成绩。在过去10年的西多巴胺研究和开发中,值得分享的是难忘的故事和经历。《知识分子》在这方面采访了陆先平博士。

主编|李晓明

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Sidabenamine创造了中国新药研发的历史

《知识分子》:Sidabenamine创造了很多历史。它是中国第一个在美国等发达国家获得专利使用的原创和创新药物。我们知道创造新药的过程非常困难和复杂。你能谈谈这个过程中的一些重要发现吗?

陆先平:2001年底,我们成立了一个实验室,开始研究组蛋白去乙酰化酶(HDAC)。那时,我们不知道这种蛋白质发现与表观遗传学之间的关系。似乎当时对它的理解只是冰山一角。但科学的观点告诉我们,已知的事实是HDAC酶参与核激素受体(维甲酸受体)的转录调控复合物,这种复合物与调节细胞分化,增殖,免疫,炎症等密切相关。我们推测HDAC很可能影响肿瘤上皮细胞的分化。一旦确认这种效果,它将彻底改变癌症治疗。这在当时是一个非常“天真”的想法,但有一定的科学依据。今天,这是一个非常难忘的决定。

2003年,我们首次发现了cidabenamine和HDAC酶的药物靶向作用是独特的。通过化学基因组学实验和分析,确定了cidabenamine亚型选择性的分子基础,直接决定了西方。与其他结构类型的非选择性抑制剂不同,dabenzamine可激活抗肿瘤细胞免疫功能的分子机制,为深入理解HDAC抑制剂的抗肿瘤作用提供了原始科学依据。在一系列随后的基础和临床研究中,首次证明了citapilin的表观遗传调节剂是基于基因表达重编程效应,而不是细胞毒性的临床益处,证明了表观遗传学调节因子结合其他不同机制的广泛应用前景。

《知识分子》:您在开发新药方面有哪些令人难忘的故事?

陆先平:有许多令人难忘的事情,但是让我们在生存的边缘徘徊的是值得回顾的。在2001年成立之初,Microchip当时在国内制药行业获得了600万美元的风险投资,但创新药物开发周期长,风险大且成本高。对于巨大的研发成本,这只是一个下降,而当时的大环境并不支持该公司的原始药物的研发。当2005年的微核生物资金融资困难时,中国医药行业最受追捧的资本就是服务外包模式(CRO)。在董事会中,投资者讨论我们是否应该做出选择:要么公司直接清算,要么改变现金流外包服务。但在我看来,CRO模型不是我作为科学家的理想和回归中国的初衷:我放弃了在美国的生活,让我的家人在中国创业,而不是做CRO,但是改变中国没有原创药的地位。

为了解决过去微核生物的困境,我们调整了公司的经营策略,及时完成了中国“Sidabenamine”的临床前评估。除中国外,该专利还被授权由一家美国公司独家开发,一家跨国公司已经建立了一个基于微核生物的化学基因组筛选平台,用于新药研究的合作。 2007年,公司完成了第二次融资,公司走上了一条相对平稳的发展道路。

《知识分子》:Sidabenamine已作为表观遗传调控药物上市。您认为该领域还有哪些其他潜在的药物,以及热门目标是什么?

陆先平:表观遗传调控药物起源于2006年批准的DNA甲基化抑制剂地西他滨,并先后获得组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)和组蛋白甲基化抑制剂。批量或正在进行的临床试验Sidabenamine于2014年正式批准用于复发和难治性外周T细胞淋巴瘤的临床治疗。这是第一个国际选择性HDACi和口腔治疗T淋巴瘤。它也是一个国内领域。第一个批准的表观遗传调控药物。

这些药物与先前批准的抗肿瘤靶向和化学治疗药物显着不同,主要用于抗肿瘤免疫逃逸,肿瘤异质性,干细胞样和肿瘤抗性。从作用机制的角度来看,几乎所有其他药物联合治疗用于提高癌症患者的客观疗效,使其他治疗药物敏感,并延长生存期。然而,迄今为止,已批准的治疗适应症或表观遗传调节药物的确定治疗效果的使用集中于实体瘤上的血淋巴肿瘤(包括T,B淋巴瘤,MDS,白血病和多发性骨髓瘤等)。目前尚未开发出许多表观遗传调控药物,包括cidabenamine和4SC(resminostat),用于实体肿瘤(肺癌,乳腺癌,胰腺癌,肝癌等)。药物临床试验。

随着对表观遗传现象的研究越来越深入,越来越多的特定目标如EZH,HMT,IDH,LSD等也在不断发展。但是,这种过度特异性的靶标是否足以改变由广泛的表观遗传变异引起的疾病中的异常信号传导仍然需要时间来回答。众所周知,针对两种靶标的抑制剂,DNA甲基化和组蛋白脱乙酰酶,已经证明了明显的功效和广泛使用的潜力。一个重要原因可能是它们选择性地参与染色质。相对广泛的宏观调控构象,同时改善几个表观遗传异常的信号通路。

《知识分子》:sitaamine目前主要用于实体瘤或血肿吗?

陆先平:CFDA获得的第一个适应症是外周T细胞淋巴瘤,属于血液肿瘤。 Sidabenamine批准的第一个适应症只是表观遗传治疗领域的冰山一角。目前正在进行治疗复发和转移性肺癌和乳腺癌的其他药物的临床试验。与此同时,B细胞淋巴瘤,白血病和HIV治疗的临床试验也在进行中。将来,独特的表观遗传药物和其他药物的组合将用于缓解或解决治疗期间的耐药性,转移和复发,并增强肿瘤抗原表达的诱导和激活抗肿瘤细胞免疫。它将使更多癌症患者的利益最大化,并将成为原始的citadine表观遗传调节剂的临床研究的主要方向。

Microchip Life:一家专注于新药创新的公司

《知识分子》:你为什么想成为一名原创中医?微核生物是如何建造的?

陆先平:我很幸运能够在改革开放初期没有任何限制或利益的情况下选择我想要学习的方向和方式。尽管当时文学,艺术和哲学的不懈努力,我终于选择利用最新的科学发现来探索和解决人类的状况。一旦方向明确,对生命的追求自然会在她周围开始。

在美国的那些年里,我不仅改善了我的职业生涯,而且还关注中国的改革开放。我看到中国的许多行业正在发展,但制药行业,尤其是可以为患者带来新疗法的研发,却停滞不前。十五年前,中国拥有世界上最多的制药公司,总数超过7,000家。中国医药企业的药品生产能力居世界第一,API生产能力居世界第二,但利润水平很低。原因在于模仿和缺乏创新。许多制药企业以价格竞争为手段,凶猛,利润低,难以为继。国内大多数新药研发机构,包括高校,主要集中在仿制药,而一些“新药”往往只是化学结构的一部分,修改,专利保护,但作用机制,分子结构与原始研究药物差别不大,临床应用尚无创新。

相反,当时的外国制药企业通过合资企业进入中国,建立了全新的药品零售,商业和学术推广模式,对中国医药企业的发展产生了重大影响。当时,我在思考,我们拥有优秀的科学家,庞大的市场和良好的制药基础设施。为什么制药业仍然处于生态链的最底层?也许我们可以有效地将科学与商业,资本,市场和团队相结合。

1999年,我们的几位志同道合的人聚集在一起,建立了基于化学基因组学技术的创新药物发现的基本框架,并在圣地亚哥进行了首次头脑风暴。 2000年底,我第一次回到清华大学,与中国工程院院士程静一起开始了投资者路演。宁志强博士和其他三位医生于2001年5月回到中国。我们要做的就是中国真正的原药。其分子结构应与市场上已有的产品完全不同。其作用机制新颖,临床位置与市场上已有的药物明显不同,可满足尚未满足的临床患者的需求。

2001年3月21日,Microchip诞生于中国改革开放的前沿城市深圳。深圳是一个美丽的海滨城市,具有创新性,包容性和市场氛围。这座城市的创新激情和永无止境的活力是我们创新药物的沃土。

《知识分子》:我们知道您早年还在美国成立了一家公司,并参与了其他公司的管理。您能否分享这些年来的经验来帮助创造微核生物?

陆先平:圣地亚哥十年是生物医学研究持续改进的十年,特别是加州移民气氛中的“可以做的态度”。 (编者注:“我是”)和不断创新的精神给了我深刻的印记,使我能够在未来的职业生涯中保持好奇心和探索科学进步,直接影响企业发展的方向。判断治疗领域的临床价值。当我1998年搬到普林斯顿时,第一印象是东方是如此保守和保守。在此之前,随着管理职位的不断提升,我逐渐感受到这种“保守”,这实际上与医药行业相对应。药物开发,生产和注册后期正常化的规范性要求。以此为契机,逐步认识到人才和资源管理与药物后期创新研究的本质区别。

在进入法美正常飞行工作后,我开始学习管理不同国籍,不同国籍,持不同政见者的同事,并制定实施新药研发的策略。同时,我参与了公司产品的全球学术推广,在研究中统一了科学愿景,发展的临床价值和市场预期。事实上,在这个过程中,我也意识到有必要制定一个战略,一个宏观协调的将军,以及一个除了匆忙之外什么都不做的士兵。我很感激。正是这种经历使我能够在30岁时以自然的“冲动”回到中国,并开始创业,但这完全是危险的。忽视中国的政治经济体制是三对一的经济形式,这种环境不能支持原始研发的经济形式。

《知识分子》:目前正在研究微核生物中还有哪些其他药物?主要疾病有哪些?

陆先平:目前,微生物已经在肿瘤,代谢疾病和免疫疾病领域建立了许多创新的药品生产线。经过12年的研究和开发,抗肿瘤原药Sidabenamine(Aipusha)于2014年12月被国家食品药品监督管理局(CFDA)批准销售。它是第一种治疗T细胞淋巴瘤的口服药物,目前正在对非小细胞肺癌和乳腺癌等实体瘤进行临床研究。

Siglitas sodium是一种新型化学增敏剂,用于治疗2型糖尿病,并调节糖,脂质和能量代谢。它正在进行注册的III期临床研究,用于营销目的; West Oroni适用于肿瘤。目前正在临床Ib/IIa期研究用于新血管形成,细胞有丝分裂和肿瘤慢性炎症的三通道靶向抗肿瘤药物。目前,市场上没有类似的药物。与此同时,该公司在临床前研究中有几种原创性创新药物。

肿瘤的综合治疗将成为新药研发的发展方向

《知识分子》:您将来会进入免疫治疗领域吗?

陆先平:Sidabenamine和HDAC抑制剂的其他苯酰胺(恩替司他,mocetinostat等)可以显着诱导和激活机体的免疫功能,包括诱导MICA和肿瘤抗原表达,激活自然杀伤细胞(NK)和抗原特异性细胞毒性T细胞(CTL)介导的抗肿瘤免疫活性,这是非选择性抑制剂的主要差异之一,因此我们早已进入该领域。今天,随着表观遗传学研究的深入,我们知道包括cidabenamine和PD-1或PD-L1抗体在内的选择性抑制剂可以促进肿瘤CD8 + T细胞(具有抗肿瘤免疫力的细胞毒性T)细胞数量和浸润到肿瘤中,减少免疫抑制性Treg(调节性T细胞)和MDSCs(骨髓来源的抑制性细胞)。这些研究表明,选择性HDACi可能是肿瘤免疫治疗的重要“引发”药物,也是结合抗肿瘤免疫治疗或启动抗肿瘤免疫应答的关键步骤。我们的其他肿瘤药物如Sioroni的作用之一是抑制Teg细胞对肿瘤微环境中肿瘤免疫的抑制。

《知识分子》:当免疫治疗如此炎热时,您如何看待目前靶向药物的未来状况?

陆先平:尽管应用了各种新的靶向抗肿瘤药物,但癌症治疗的效率有所提高,五年平均存活率(PFS)时间延长,但肿瘤耐药的发展,转移和复发是仍然很难。逾越节的障碍。在大多数肿瘤中,患者的长期存活率没有明显改善。超过90%的癌症患者最终死于肿瘤转移和复发,主要原因是肿瘤免疫逃逸,肿瘤异质性,干细胞样和肿瘤耐药。在过去十年中,已发现表观遗传学起着非常重要的作用。显然,单一治疗药物是一种只能抑制肿瘤生长的信号通路。当这种信号通路被药物抑制时,肿瘤细胞将选择其他补偿途径来满足生长和逃避生长的需要。该药物失去其作用,导致耐药性。肿瘤是一种多通道,多靶点疾病,未来肿瘤综合治疗(包括联合靶向治疗,免疫治疗,表观遗传治疗等)将成为发展方向。

《知识分子》:您认为中国新药创新的当前问题和优势是什么?

陆先平:我认为,就优势而言,我国有很好的科学家,巨大的市场,也是制药业的良好基础。问题是大投资,高风险和长周期是药物开发的共性。原药的成功不仅需要长期坚持,而且需要非常全面和科学的判断。因此,医学教育体系的构建和临床研究体系的完善非常重要。资本市场的支持,投入的转移,医疗保险制度的支付,可以使企业获得合理的利润支持和承担风险。