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研究表明人类微生物组代谢物可增强肠出血性大肠杆菌的结肠损伤

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2020-02-05浏览次数:1841

为什么人类相对容易受到某些细菌或病毒病原体的感染,但具有非常相似的组织和免疫功能的动物则不然。这种差距也是研究人员经常在模拟小鼠等动物模型中的病原性疾病时遇到问题的原因,以及为什么使用这种方法开发的药物常常在人类中失败。

在对肠出血性大肠杆菌(EHEC)细菌的反应中可以看到物种特异性抗感染的一个突出例子,它在美国每年引起超过100,000次感染并导致血性腹泻(旅行腹泻)),结肠炎和溶血尿毒症综合征(HUS) - 一种严重的疾病,在他们遇到来自EHEC的志贺毒素后导致肾功能衰竭。多年来,已知感染小鼠中致病性EHEC细菌的数量是人类的100,000倍,并且除非动物在特殊的无菌条件下生长,否则小鼠不会出现疾病症状。缺乏正常的共生肠道微生物组。

哈佛大学Wyss Bioinspired工程研究所的多学科生物工程师,微生物学家和系统生物学家团队致力于该研究所的DARPA支持的宿主恢复技术(THoR)计划,该计划旨在揭示某些个体或物种的抗性原因。现已成功用于使用微流体芯片上器官(器官芯片)培养装置体外模拟EHEC的人结肠感染。令人惊讶的是,他们的方法使得能够鉴定由共生细菌的复杂群落产生的代谢物之间的关键差异,所述共生菌群包含存在于小鼠和人类冒号中的微生物群。他们发现人类肠道微生物群产生的四种代谢物可以帮助解释人类结肠对EHEC的敏感性增加。该研究发表在微生物上。

“我们受到以下观察的推动:人类和小鼠肠道之间的敏感性在受到相同病原体的攻击时经常变化很大,过去的研究表明,感染耐受性的这些差异可以通过肠道微生物群传递。差异得到解释。物种,负责这项研究的Wyss研究所的创始主任Donald Ingber博士说:“为了直接解决这个问题,我们使用人体器官芯片技术将其与生物反应器中产生的微生物代谢物和代谢组学分析相结合,以深入了解这种物种特异性对EHEC敏感性的分子基础。

由于EHEC主要感染人体结肠,该团队首先使用其微流体培养技术来组装结肠芯片,并利用他们最近的进展使用称为类器官的肠组织碎片作为中间体,以产生自发的手指状高功能。肠上皮细胞。在该装置中,它被称为肠绒毛的投射。在结肠芯片中,结肠上皮细胞系对准由涂有细胞外基质(ECM)的多孔膜分开的两个平行通道(“肠道”)中的一个,所述细胞外基质优先粘附于细胞外基质。相反的通道(“血管通道”)由人肠内皮细胞排列,其模拟支持结肠上皮并与结肠上皮通信的血管。

该团队测试了在模拟大肠环境的生物反应器中培养的复杂小鼠和人类微生物群落产生的可溶性分子的完全复杂性是否影响人结肠芯片中的EHEC感染性。 “这是惊人的 - 在添加人类微生物特异性代谢物后,人类结肠上皮细胞受到严重破坏,细胞死亡并从组织中的大病变中分离出来,并且同样的人暴露于小鼠微生物特异性代谢物上皮细胞是第一作者,苏黎世瑞士联邦理工学院的学生Alessio Tovaglieri说,他完成了他在Ingber团队的研究生工作。 “有趣的是,致病性EHEC细菌在没有微生物代谢产物的情况下不会损伤结肠组织,

该团队能够证明人和小鼠微生物代谢产物造成的损害差异不是由于炎性细胞因子的变化,志贺毒素产生的差异,或EHEC定殖结肠上皮的能力的变化。为了更接近根本原因,他们对暴露于人和小鼠微生物代谢物的EHEC细菌的基因表达变化和代谢组学分析进行了转录组学分析,以确定两种代谢物的混合物。化学成分的差异。

“编码肠出血性大肠杆菌蛋白质的基因具有最高的趋化性和鞭毛运动基因评分,所有针对人类微生物代谢物特异性上调的基因似乎都会增强致病性,有趣的是,我们发现了EHEC细菌,暴露于人类微生物代谢产物,更活跃,“Tovaglieri说。鞭毛是一种复杂细长的附属物,许多细菌像马达一样使用它们将自己转移到食物来源(趋化性)。

在两种代谢物混合物中以不同水平存在的426种代谢物中,与小鼠微生物组中的水平相比升高的四种人微生物代谢物的组合足以增加培养皿中的EHEC。动感十足。重要的是,它们也足以将通常无害的小鼠微生物组的代谢物混合物转化为促进人结肠芯片装置中的结肠组织损伤的代谢物混合物,使其与人微生物组的代谢物一样有效。发现这些相同代谢物中的一些在已知对EHEC感染更敏感的儿童中高得多。

“这项工作揭示了潜在的分子靶点,如果能够开发抑制其生成或增强其在人体内的清除方法,可以帮助减轻EHEC患者的疼痛。相同的人体器官芯片方法与代谢组学相结合可以帮助识别其他代谢物介导的介导效应,并在未来增加对其他感染的耐受性。它还可以帮助我们理解为什么有些人对感染敏感,而其他人则容忍,“Ingber说。”