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揭开与自闭症相关的遗传网络

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2020-03-19浏览次数:1498

唐纳利中心的研究人员发现了一种与自闭症相关的遗传网络。 “分子细胞”杂志中描述的研究结果将有助于为这种常见的神经系统疾病开发新疗法。

作为由多伦多大学Donnelly细胞和生物分子研究中心教授Benjamin Blencowe领导的专注于自闭症的合作研究计划的一部分,该研究的主要作者Thomas Gonatopoulos-Pournatzis发现了一个由200多名参与者组成的网络。在自闭症谱系障碍(ASD)中经常被破坏的可变剪接事件的基因。选择性剪接是一种在大脑和身体的其他部分功能上使蛋白质分子(细胞的构建块)功能多样化的过程。 Blencowe的实验室此前已表明,这一过程的破坏与大脑接线和自闭症行为的变化密切相关。

“我们的研究揭示了在与自闭症遗传相关的基因中发现的非常短的编码区段的剪接机制,”分子遗传学教授兼Bunbury医学研究主席Blencowe说。吨。

“这项新知识正在深入研究将这种机制用作治疗应用的可能方式。”

最着名的是它对社会行为的影响,这被认为是由胚胎发育过程中产生的不幸的大脑线路引起的。数百个基因与自闭症有关,使得它们的遗传基础难以解开。在Blencowe团队发现大多数自闭症患者的微外显子被破坏后,小基因片段或微外显子的可变剪接已成为自闭症分子基础中的一种罕见概念。

作为一种微小的蛋白质编码基因片段,微外显子影响蛋白质在神经回路形成过程中相互作用的能力。微外显子在大脑中尤为重要,它们被包含在RNA模板中,用于剪接过程中的蛋白质合成。剪接使得能够使用蛋白质编码区段或外显子的不同组合作为增强细胞中蛋白质变体的功能库的手段。

尽管科学家们已经很好地掌握了150个DNA字母长度的外显子是如何拼接的,但目前还不清楚如何在神经细胞中使用较小的微外显子 - 只有3-27个DNA字母长。

“微型外壳的小尺寸”对拼接机提出了挑战,多年来如何识别和拼接这些微小的外显子是一个问题,“Blencowe说。”

为了回答这个问题,Gonatopoulos-Pournatzis开发了一种鉴定微周边剪接基因的方法。使用强大的基因编辑工具CRISPR,与Blencowe实验室的Mingkun Wu和Ulrich Braunschweig以及Donnelly中心的Jason Moffat实验室合作,Gonatopoulos-Pournatzis从培养的脑细胞中去除基因组中20,000个基因中的每一个。找出需要缝合的微外围设备。他发现了233个基因,其多样性表明微外显子受到广泛的细胞成分网络的调节。

“这种筛选的一个非常重要的优势是我们可以直接和间接地捕获影响微周边剪接的基因,并了解各种分子途径如何影响这一过程,”Blencowe说。

此外,Gonatopoulos-Pournatzis能够找到与Blencowe Laboratories先前发现的蛋白质微外设剪接的主要调节因子密切匹配的其他因子,称为nSR100/SRRM4。他们与Sinai Health System的Lunenfeld-Tanenbaum研究所的Anne-Claude Gingras团队合作,发现了一种名为Srsf11和Rnps1的蛋白质,它与nSR100形成分子复合物。

了解微周边剪接的精确分子机制将有助于指导未来为自闭症和其他疾病开发潜在治疗方法的努力。例如,由于孤独症的剪接在自闭症中被破坏,研究人员可以寻找能够将其水平恢复到未受影响个体水平的药物。

“我们现在对微小外显子在大脑中的识别和拼接有了更好的理解,”Gonatopoulos-Pournatzis说,他最近在Donnelly中心赢得了新成立的研究卓越奖。 “当你了解这种机制时,你可以使用合理的方法来开发神经发育障碍的治疗方法。”