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研究表明常见的真菌如何在不同宿主环境中获得灵活性

文章作者:www.cs-vaccine.com发布时间:2020-04-02浏览次数:1541

真菌白色念珠菌存在于大约一半健康成人的胃肠道中并且几乎没有作用,但它也可以在免疫系统受损的患者(包括HIV/AIDS)中引起致命的血液。布朗大学的新研究有助于证明这种真菌如何在这些非常不同的环境中获得灵活性。

研究发现,患者的真菌样本通常缺乏该基因的拷贝作为重要的主要调节因子。在实验室中,这些细胞可以通过丢失另一个拷贝而周期性地转换为具有不同的特征或表型。具有一个或两个主调节剂拷贝的细胞呈现白色并且在血液感染中毒性更大,而缺乏这两个拷贝的细胞产生可在胃肠道中占优势的“灰色”集落。

“微生物物种的多样性保护它们免受环境变化的影响,”布朗的分子微生物学和免疫学教授理查德贝内特说。 “如果它们多样化,细胞亚群可能能够适应,即使其他人群不能。我们发现一些白色念珠菌样品可以转换表型,因为它们已经带有基因的灭活拷贝。遗传热点。“p>

该研究于2月26日星期二在Cell Host和Microbe杂志上发表。

Bennett说,基因突变的热点是一种新的,有点令人惊讶的致病真菌获得性状多样性的机制,但其机制在细菌中是众所周知的。此属性可帮助Candida适应不同的宿主环境。

例如,念珠菌真菌可以在40%至60%的健康成人的胃肠道中发现,几乎没有效果。它还可能导致烦人的酵母感染和口腔鹅口疮。另一方面,念珠菌可以进入免疫系统受损的个体 - 例如正在接受化疗或准备器官移植的艾滋病患者。 Bennett说,这种严重的感染在40%到60%的病例中是致命的,因为它很难治疗。

突变热点

梁申焕,博士布朗病理学生物学项目的学生观察了来自患者的63种不同样本,包括来自胃肠道,口腔鹅口疮和致病性血流感染的样本。她发现7个菌株 - 超过10% - 缺少一个或两个特定主要调节因子EFG1的拷贝。 EFG1是一种蛋白质,可调节单细胞酵母或多细胞细胞生长之间的毒力,代谢和转化等特性。

尽管EFG1有助于念珠菌的感染性,但缺乏这两种病毒的菌株之一来自血液感染。另一个来自患有口腔鹅口疮的患者。当在特殊琼脂上生长时,两种临床菌株都显得“灰色”。五个菌株具有该基因的一个拷贝并且看起来是白色的,但是在多达10%的子代集落中转变为灰色状态。该团队发现许多不同的DNA突变会破坏基因功能。该基因含有至少4个重复的DNA序列区域,Bennett认为这可能使其成为基因突变的热点。

“EFG1基因似乎是许多白色念珠菌生物学的核心,因此它不断受到突变的影响,”Bennett说。 “有趣的是,这些重复序列很容易发生变异,失去这个基因显然可以提供某种选择性优势。”

关键基因的突变通常被认为是非常有害的。然而,在这种情况下,它可能有点像杂合的人类蝎子特征的好处,贝内特说。具有正常血红蛋白基因拷贝和镰状细胞突变体拷贝的人比具有两个正常拷贝的基因的人更能抵抗疟疾。然而,有两份镰状细胞突变的人患有镰状细胞性贫血,并且有关节和腹部疼痛,贫血和免疫系统减弱,所以他补充说这可能是微妙的平衡。

在研究白色念珠菌时,研究小组想确定缺乏基因拷贝是否提供了一种在小鼠胃肠道中具有进化优势的菌株。为了测试这一点,研究人员将一株与EFG1拷贝比率为50比1的菌株与缺少一个拷贝的菌株合并,并将混合物引入小鼠肠道。然后研究人员在几周内分析了动物粪便中存在的真菌细胞。在2至6天后,来自缺乏主调节剂拷贝的菌株的一些细胞丢失第二拷贝,并且所得的灰细胞在群体中占优势。

研究人员还进行了一些实验,他们引入了一种仅包含一个主调节剂拷贝的患者菌株。这些细胞最初是白色的,但最终丢失了EFG1的另一个拷贝并变成了灰色。这些新的灰色细胞再次接管了肠道的定植。

最后,该团队测试了各种菌株在血流感染中的竞争力。在这种不同的环境中,他们发现缺乏EFG1基因拷贝的菌株主要存在于缺少一个拷贝的菌株的肾脏,脾脏和肝脏中,即使前者对宿主的致死性较低。研究人员能够区分不同组织的有效定植和杀死宿主的感染。

Bennett警告说,该研究只关注培养皿和小鼠中EFG1的缺失。在未来,他希望与临床医生合作,从患者身上收集更多的真菌样本 - 来自不同的感染器官和胃肠道 - 并且很长一段时间。这将更好地了解白色念珠菌如何适应患者的不同环境,EFG1突变在不同患者中的作用,以及不同亚群的真菌对治疗的反应。

Bennett在实验室继续说他想研究突变热点的细节,包括测量热点突变与基因组其他部分相比的确切频率,并确定这些突变的机制。

“对于所有微生物学家来说,一个很大的问题是:'整个物种的单个分离物或单个细胞的代表性如何?'”Bennett说。 “我们已经了解到,研究分离株是一个很好的起点,但不是全球性的,尤其是当你谈到微生物时。”